清朝末年，沧州的乡下郎中喜来乐带着徒弟德福在自己开的“一笑堂”行医，常以奇方怪招治病救人。京城靖王爷的爱女得了怪病，只能病急乱投医，让亲信鲁正明把喜来乐拉到京城看病。本来被宫里太医王天和断为绝症的格格，却被喜来乐用难登大雅之堂的裸体熏浴法救活。靖王爷执意留下本无心留在京城的喜来乐，还一并搬来了他沧州的“一笑堂”全家老小。可谁知喜来乐从此引起了王太医的嫉恨，并遭其暗中毒手。幸运的喜来乐不仅躲过一劫又一劫，还让“一笑堂”在京城小有名气，获得了“神医”的名号。但他却一直惦记着沧州老家的老相好、“食为天”的老板娘赛西施。靖王爷看出其心思，把“食为天”搬到了京城“一笑堂”对面。喜来乐在老婆胡氏面前本来就是个“妻管严”，赛西施的到来，更是惹得他们全家鸡犬不宁。名气日益高涨的喜来乐甚至得到了皇帝和慈禧的赏识，王太医也加紧了陷害他的脚步。但在之后德福引起的黄马褂事件以及沧州治瘟疫事件中，喜来乐最终都得以战胜了王太医的诡计。戊戌变法失败后，维新派的鲁正明自杀未遂被朝廷缉拿，喜来乐奉命救治鲁正明却在鲁正明的要求下药死了他，被王太医指为同党，并被昔日搭救过的田魁出卖。关键时刻，胡氏替喜来乐揽下毒死鲁正明的罪名，临死前将丈夫和全部家业托付给了赛西施。