Dopo averli lasciati felici e innamorati, dopo due anni e mezzo, ritroviamo Angelica e Orlando. I due sono alle prese con le difficoltà della vita quotidiana, con quattro adolescenti da gestire , il piccolo Andrea, il lavoro e le bollette, e sembrano aver smarrito la complicità che li legava.

Dopo le prime analisi, Angelica si sottopone a ulteriori esami per confermare o smentire la presenza di eventuali problemi legati alla sua salute. La donna è molto preoccupata, ma decide di non dire niente a nessuno finché non avrà i risultati. Il suo comportamento nei giorni successivi, tuttavia, insospettisce Orlando che comincia a credere che sua moglie abbia un altro.

In casa non si parla altro che della festa di diciotto anni di Bea e Laura e Orlando e Angelica, per non turbare il clima, decidono di tacere sulla malattia di lei. Nonostante cerchi di farsi forza per sostenere sua moglie, Orlando ha molta paura: teme, infatti, di rifare l'errore che fece da giovane quando Enrico, il suo migliore amico, si ammalò.

Mentre fervono i preparativi per il compleanno delle gemelle, Angelica, in un momento di debolezza, rivela alla madre di essere malata e che si dovrà sottoporre a pesanti terapie. Giovanna accetta la cosa con forza e invita anche il marito Giuseppe ad essere determinato e positivo.

Ora che tutti sanno della sua malattia, Angelica fa appello alla forza di tutti perché, nei limiti del possibile, le giornate proseguano normalmente, senza stravolgere la quotidianità. Nel frattempo, Francesca, una volta appresa la brutta notizia, fissa ad Angelica una visita con una sua cugina oncologa.

Angelica continua la chemioterapia e tutti, in casa, cercano di distrarsi per non pensare al peggio: Umberto decide di provare uno sport estremo mentre Laura esce con Emanuele e, durante un pic nic, i due si baciano.

Orlando è deciso a chiedere ad Angelica di sposarlo. Decide così di organizzare per la sua compagna una sorpresa romantica con un viaggio in Costiera Amalfitana e, con l'aiuto di Nunzia, va a scegliere l'anello nuziale.

Angelica e Orlando partono per il weekend sulla Costiera Amalfitana ma le cose non vanno come l'uomo sperato: Angelica, infatti, rifiuta la richiesta di Orlando temendo che la proposta di matrimonio derivi dalla sua malattia.

Angelica perde una ciocca di capelli e così, supportata da Valeria e Giovanna, decide di radersi a zero e indossare una parrucca. Orlando, intanto, scopre che Angelica ha invitato alle nozze anche il medico che la tiene in cura, Ravalli e questo gli provoca un leggero moto di gelosia.

La gelosia di Orlando per il dottor Ravalli diventa sempre più forte e il fatto che Angelica si mostri sempre molto ansiosa di incontrare il medico non aiuta. Arrivato al limite di sopportazione, Orlando accusa sfacciatamente Angelica di avere un flirt con lui e lei reagisce dandogli uno schiaffo.

Pietro e Nunzia hanno deciso di sposarsi e vorrebbero farlo insieme a Orlando e Angelica, che però sono presi da altri pensieri. Dopo l'ennesima litigata, infatti, Orlando decide di andare via da Roma per qualche giorno per seguire i lavori di una villa.

Angelica raggiunge Orlando in campagna, dove lui sta supervisionando i lavori alla villa, per chiedergli perdono e proporgli di passare la giornata insieme, da soli. Ormai è deciso: si sposeranno insieme a Nunzia e Pietro che, al settimo cielo, si danno da fare con i preparativi.

Manca pochissimo al matrimonio e nell'aria c'è grande trepidazione. Il giorno prima della cerimonia tutti i preparativi si concentrano sull'addio al nubilato organizzato da Nunzia a casa di Angelica: le donne sono tutte invitate e non sanno cosa aspettarsi. Valeria e Rita sembrano finalmente aver trovato un po' di serenità mentre Francesca ha la testa tra le nuvole: vorrebbe lasciare la festa e andare da Luca.

Finalmente arriva il giorno del matrimonio. Ma c'è un imprevisto: dato che Valeria è in ritardo, Angelica è costretta a nominare sua testimone Francesca. Le famiglie si spostano al locale di Guido per festeggiare, ma non tutti si divertono come avrebbero sperato. Valeria cerca di evitare Francesca che, alla fine, le chiede il motivo del suo comportamento, mentre anche Giovanna non è serena: non sa come comportarsi con Antongiulio che le ha chiesto di raggiungerlo a casa sua.

La mattina successiva al matrimonio, Orlando e Angelica sono in ospedale, dove Angelica dovrà restare una settimana in modo da riposarsi ed essere in forze per quando riprenderà la chemio. In ospedale Angelica conosce Caterina e subito stringe amicizia con lei. Orlando si sforza di essere il miglior padre possibile e cerca in tutti i modi di risollevare i ragazzi, spaventati per la situazione di Angelica.

In ospedale, Angelica riceve la visita della sua famiglia: la abbracciano forte, tutti insieme, tanto che la dottoressa è costretta a farli uscire e annullare le visite fino a nuovo ordine. Luca chiede a Francesca di vedersi, ma dopo aver visto quello che le ha preparato nell'appartamento litigano pesantemente. Nel frattempo, Giuseppe cerca in tutti i modi di far tornare Giovanna a casa.

Dispiaciuto per come si è comportato con Angelica, Orlando decide di simulare un'influenza, trasferirsi da Pietro e lasciare Angelica sola per qualche giorno, in modo che sua moglie possa capire di non essere per niente inutile. Camilla, la piccola di Rita e Valeria, finalmente viene alla luce e ad accompagnare le due mamme in ospedale è proprio Angelica. Quando Orlando lo viene a sapere, preoccupato che possa essersi affaticata, le confessa quanto si sente in colpa.

Angelica sta aspettando i risultati degli esami per capire se potrà affrontare l'ultimo ciclo di chemioterapia, ma chi sembra soffrire di più l'attesa dell'esito sembra essere Orlando: è nervoso, agitato, scontroso con tutti, in primis con il fratello Pietro, messo letteralmente al muro dopo aver scoperto dell'ipoteca sullo studio di cui lui non era a conoscenza.

L'irrequietezza di Orlando è sotto gli occhi di tutti e, grazie ad un grosso spavento che si prende a causa di Pigi, l'architetto Mieli si rende conto di non essere stato il padre e il marito che desiderava. Fortunatamente la situazione rientra dopo che i risultati degli esami di Angelica sono pronti: il responso è positivo e la donna può affrontare l'ultimo ciclo di cura. Nel frattempo, Giovanna è davanti ad una scelta importante: tornare con Giuseppe oppure continuare la storia con Antongiulio?

Valeria e Rita tornano a casa e sono accolte da una festa a sorpresa per la piccola Camilla organizzata da parenti e amici. Ci sono tutti tranne Francesca, che è ancora scossa per aver trovato Luca con un'altra. Angelica si prepara per l'ultimo ciclo di chemioterapia e Orlando ha deciso di starle accanto per portarla in un "posto" speciale.

Angelica deve cominciare il suo ultimo ciclo di chemio, ma qualcosa la turba: e se tutto questo non fosse bastato? Se il signor Hodgkin non se ne volesse andare? Presa dal panico, Angelica fa dietro front ed esce dall'ospedale, rifugiandosi in un parco insieme alla sorella Valeria, che ha chiamato per farsi aiutare.

Tutti devono affrontare un esame: Orlando e Angelica aspettano i risultati dell'ultimo ciclo di chemioterapia, Pietro e Nunzia devono affrontare i colloqui per l'adozione e Laura e Bea si stanno preparando per la maturità. Durante la festa per il battesimo di Camilla, Valeria fa la conoscenza della sorella di Luca, Gabriella, che con la sua eleganza e la sua bellezza sembra ammaliarla.

Mentre Orlando e Angelica continuano ad essere in tensione in attesa di notizie sulla salute di lei, il resto della famiglia si confronta con diversi problemi di cuore: Laura e Bea cercano di capire cosa fare della loro vita sentimentale, Pietro e Nunzia devono affrontare una notizia inaspettata e Valeria, da sempre fedele a Rita, deve tenere a bada i suoi desideri verso Gabriella. Arriverà la felicità per tutti?