บารอนมอร์โดขโมยคทาแห่งวาทูมบ์ที่จะใช้ปลดปล่อยดอร์มามมูเป็นอิสระไป สไปเดอร์-แมนรวมทีมกับด็อกเตอร์ สเตรนจ์ และหว่องผู้ช่วยของเขาเพื่อจะเอาชนะให้ได้

ปีเตอร์เริ่มอยากเลิกเป็นสไปเดอร์-แมนเมื่อเขาได้พบกับมาดามเว็บและเด็กสาวชื่อเทียนา ส่วน ดร.อ็อคโตปุสก็เข้าโจมตีและจับตัวสไปเดอร์-แมนไป

ในระหว่างการบุกโจมตี สไปเดอร์-แมนสูญเสียความทรงจำและกลายเป็นคู่หูกับ ดร.อ็อคโตปุส เทียนาและเมาซีช่วยเขาไว้ แต่ไม่มีใครยอมฟังเรื่องที่พวกเขาเล่าเลย

นอร์แมน ออสบอร์นหายตัวไปกับแรงระเบิด กรีนก็อบลินจับตัวศัตรูของนอร์แมนทุกคนไป แฮร์รี่ ออสบอร์นตกเป็นผู้ต้องสงสัยว่าเป็นก็อบลิน

สไปเดอร์-แมนและร็อคเก็ต เรสเซอร์ปะทะกับบิ๊กวีล ทั้งสองเอาชนะบิ๊กวีลได้เมื่อสไปเดอร์-แมนใช้สายไฟสองเส้นช็อตเขา

วิลสัน ฟิสก์จ้างปีเตอร์ทำงาน ฟิสก์ใส่ร้ายเขาว่าทำความผิดร้ายแรง แต่ทนายความของปีเตอร์คือแมท เมอร์ด็อค

สไปเดอร์-แมนร่วมมือกับแดร์เดวิลเพื่อเผชิญหน้ากับคิงพินและล้างมลทินให้ปีเตอร์ และแดร์เดวิลยังเปิดเผยอีกหน้าหนึ่งของเจ้าพ่ออาชญากรรมด้วย

คิงพินเปลี่ยนอลิสแตร์ สไมธ์ให้กลายเป็นยอดนักฆ่าแมงมุมเพื่อจะฆ่าสไปเดอร์-แมนให้ได้ สเปนเซอร์ สไมธ์ยังมีชีวิตอยู่ แต่โดนแช่แข็งเอาไว้

ทูมบ์สโตนลักพาตัวลูกชายร็อบบี้ โรเบิร์ตสันไปและสัญญาว่าจะปล่อยตัวถ้าร็อบบี้ลบข่าวของอลิเซีย ซิลเวอร์เมนให้

ซิมไบโอตเวน่อมกลับมายังโลกและรวมตัวกับเอ็ดดี้ บร็อก สไปเดอร์-แมนจึงรีบไปขอความช่วยเหลือจากคลีตัส คาซาดีที่ได้รวมร่างกับซิมไบโอตด้วยเหมือนกัน

บารอนมอร์โดและดอร์มามมูช่วยคลีตัส คาซาดีให้กลายเป็นคาร์เนจ ไอรอนแมนและสไปเดอร์-แมนต้องร่วมมือกันเอาชนะเหล่าซิมไบโอตให้ได้

ดร.โจนาธาน โอห์นประดิษฐ์อุปกรณ์ข้ามมิติแบบพกพาขึ้น แต่มันกลับทำให้เขากลายร่างเป็นประตูมิติเดินได้โดยบังเอิญ

กรีนก็อบลินใช้เครื่องบิดเบือนเวลาเพื่อตามรอยสไปเดอร์-แมนจนได้รู้ตัวตนที่แท้จริงของเขา