Al fine di uccidere Spider-Man per il suo nemico, Silvermane, Kingpin assume sei dei cattivi più atroci di Spider-Man (Rhino, Shocker, Doctor Octopus, Mysterio, Scorpion e Camaleonte) per sconfiggere Spider-Man. Allo stesso tempo, Spider-Man ha vissuto brevi periodi di tempo in cui i suoi poteri svaniscono temporaneamente.

I sei super criminali (che si definiscono i Sinistri Sei) non riescono a credere ai loro occhi quando Spider-Man entra nella loro trappola nel magazzino. Spider-Man tenta di combattere i sei, ma viene catturato, legato a una sedia e smascherato dall'Insidioso Sei, ma riesce a convincerli che è una truffa. Allo stesso tempo, il Dr. Conners rivela che Spider-Man ha iniziato a mutare ulteriormente, che è la causa dei suoi poteri che svaniscono brevemente.

Mentre affronta la straordinaria rivelazione delle sue condizioni, Spider-Man si ritrova a dover affrontare l'eruzione di misteriose rapine che si verificano in tutta la città. Nei panni di Peter Parker, cerca di avvicinarsi a Mary Jane, scopre che è stata perseguitata da un ex fidanzato che si rivela essere il super ladro, Uomo Acqua la cui ossessione è quella di riconquistarla.

Spider-Man inizia a preoccuparsi della sua crescente mutazione. Per cercare una cura, si dirige verso la dimora di Xavier, dove incontra gli X-Men. Si verifica un breve combattimento, dopo di che Spider-Man spiega la sua condizione a Xavier. Il professor X dice a Spider-Man che non può curarlo e lascia con rabbia la dimora. La Bestia dice a Spider-Man di andare da Herbert Landon, che sta lavorando a una cura per i mutanti. Successivamente, gli uomini di Landon catturano Bestia. Mentre Spider-Man sta guardando la dimostrazione di Landon, la struttura viene attaccata da Hobgoblin. Tuttavia, una misteriosa forza telecinetica tiene fermo il soffitto abbastanza a lungo da consentire a Spider-Man di fuggire. Wolverine inizia a preoccuparsi della scomparsa di Bestia. Scopre che Bestia ha parlato con Spider-Man prima di scomparire, e si mette alla ricerca di lui (Spider-Man).

Wolverine trova Spider-Man, che è sulle tracce della scomparsa di Hank McCoy. Nel frattempo, Hobgoblin parla delle informazioni sulla tecnologia mutante che il Dr. Landon aveva preparato per il Kingpin. Tuttavia, il dottor Landon sta costantemente lavorando alla cura che afferma al pubblico è possibile; sta lavorando alla creazione di soldati mutanti per Kingpin; o hai pianificato la sua agenda a sinistra? Nel frattempo, Genevieve, l'assistente di Landon, fatica a mantenere il segreto per essere una mutante telecinetica, che ha salvato Spider-Man dal soffitto crollato.

La dott.ssa Mariah Crawford ha sviluppato una cura per la malattia di Spidey, ma è riluttante a somministrare un siero non testato a Spider-Man che potrebbe comportare una perdita permanente dei suoi poteri o peggio. Ma dopo uno scoppio arrabbiato di Spider-Man, lo consegna. Peter, presso il laboratorio dell'ESU, viene segretamente osservato da Michael Morbius, che poi scorre il campione di sangue infetto dopo che Peter è partito per la notte.

Un Spider-Man sempre più disperato beve il siero progettato per curarlo, ma gli fa crescere altre quattro braccia. L'antieroe della Marvel, il Punitore, pensa che Spider-Man sia un imbroglione e lo insegue. Spider-Man scopre che Michael Morbius si è trasformato in un vampiro e sta prosciugando il sangue delle persone per sopravvivere. Spider-Man vuole aiutare Michael, ma il Punitore sta cercando di sbarazzarsi di Spider-Man allo stesso tempo.

L'orribile mutazione genetica di Spider-Man raggiunge il suo culmine mentre si trasforma in Man-Spider. La dott.ssa Mariah Crawford convoca Sergi Kravenoff, meglio noto come Kraven il Cacciatore, per aiutarla a rintracciare Spider-Man e curarlo della sua mutazione con un antidoto di nuova concezione.

Il cacciatore di vampiri Blade arriva a New York City per distruggere Morbius, ma Spider-Man vuole riportare Morbius nella sua forma umana.

Spider-Man e Blade mettono da parte le loro differenze nel tentativo di impedire a Morbius di usare il Neogenic Recombinator per trasformare tutti in vampiri come lui. Si uniscono al tenente Terri Lee, un detective che si innamora di Blade. Durante un tentativo di fermare Morbius, rapisce zia May e Felicia, provocando una breve caduta di Spider-Man e Blade.

Un antico manufatto noto come la Tavoletta del tempo è stato scoperto. Kingpin vuole venderlo, mentre l'anziano Silvermane vuole usarlo per ripristinare la sua giovinezza. Ogni signore del crimine rapisce un ostaggio utile e un ostaggio inutile.

Con la Tavola del Tempo, la giovinezza di Silvermane viene ripristinata, ma continua a diventare più giovane fino a quando non diventa finalmente un bambino. Sorprendentemente, il Tablet è persino in grado di riportare Lizard al Dr. Conners. Mentre il travaglio ha costretto sua moglie a lasciarlo, Kingpin ordina a Tablet di sbarazzarsene.

Norman Osborn tenta di acquisire la Toomes Aeronautical rendendo Adrian Toomes e cioè il fondatore di tal azienda furioso e desideroso di fargliela pagare. Così attraverso la Tablet of Time ruba la giovanizza a chiunque tocchi, vestendo i panni de L'Avvoltoio per distruggere Norman Osborn.

Spider-Man cerca l'aiuto di Curt Connors per aiutare a invertire gli effetti dell'invecchiamento degli artigli dell'Avvoltoio. Dopo aver assorbito la giovinezza e il DNA di Spider-Man, l'Avvoltoio si trasforma in Man-Spider. Nel frattempo, Scorpione afferra il dottor Farley Stillwell per cercare una cura per la propria mutazione.