Con el fin de matar a Spider-Man, Silvermane y Kingpin contrata a seis de los villanos más atroces de Spider-Man (Rhino, Shocker, el Doctor Octopus, Mysterio, Escorpión y el Camaleón). Al mismo tiempo, Spider-Man ha experimentado breves períodos de tiempo en que sus poderes se anulan temporalmente.

Los seis supervillanos (llamándose Los Seis Siniestros) capturan a Spider-Man desenmascarándolo pero se las arregla para convencerlos de que él es un fraude. Al mismo tiempo, el Dr. Curt Conners revela que Spider-Man ha comenzado a mutar por causa de sus poderes.

Al revelarse su identidad, Spider-Man se encuentra frente a la oleada de robos misteriosos que ocurren en toda la ciudad. Como Peter Parker, trata de acercarse a Mary Jane, y descubre que ella está siendo acosada por un ex novio que se revela para ser el super-ladrón Hydro-Man.

Spider-Man comienza a preocuparse por su mutación en crecimiento. Con el fin de buscar una cura, se dirige a la mansión de Xavier, donde se encuentra con los X-Men.

Wolverine encuentra a Spider-Man, que está tras la pista del desaparecido Hank McCoy. Mientras tanto, el Duende roba la información de la tecnología mutante que el Dr. Landon había preparado para Kingpin. Sin embargo, el Dr. Landon trabajaba en la creación de soldados mutantes para Kingpin.

La Dr. Mariah Crawford ha desarrollado una cura para la enfermedad de Spider-Man, pero ella no le puede dar un suero no probado a Spider-Man que puede resultar en la pérdida permanente de sus poderes o algo peor. Pero después de un ataque de ira de Spider-Man se lo entrega.

Una vez más Spider-Man bebe el suero diseñado para curarlo, pero le hace crecer cuatro brazos extra. Punisher piensa que Spider-Man es un ladrón y lo persigue. Spider-Man descubre que Michael Morbius se ha convertido en un vampiro y se drena la sangre de las personas para sobrevivir. Spider-Man quiere ayudar a Michael, pero Punisher está tratando de deshacerse de Spider-Man.

La horrible mutación genética de Spider-Man llega a su culminación cuando se transforma en el Monstruo Araña. La Dr. Mariah Crawford convoca a Sergi Kravenoff, más conocido como Kraven el cazador, para ayudar a localizar a Spider-Man y curarlo de su mutación con un antídoto nuevo.

Spider-Man y Blade dejan a un lado sus diferencias en un intento de evitar que Morbius use el recombinador neogénico para transformar a todos en vampiros como él. Ellos se unen con el Teniente Terri Lee, un detective que se enamora de Blade. En un intento de detener Morbius, que secuestra a la tía May y Felicia, haciendo que Spider-Man y Blade tengan una breve caída.

Un antiguo artefacto conocido como la Lápida del Tiempo ha sido descubierto. Kingpin quiere venderlo, mientras Silvermane quiere utilizarlo para restaurar su juventud.

Con la Lápida del Tiempo, la juventud de Silvermane se restaura, pero sigue rejuveneciendo hasta que finalmente se convierte en un bebé. Sorprendentemente, la lápida es capaz de revertir al lagarto de nuevo al Dr. Conners.

Norman Osborn propone apoderarse de Aerodinámicas Toomes. Esto hace que Adrian Toomes utilice la tecnología de la lápida del tiempo y robe la juventud de cualquier persona que toca, haciéndose llamar El Buitre, para destruir a Norman Osborn.

Spider-Man busca ayuda del Dr.Curt Connors para revertir los efectos del envejecimiento de las garras del Buitre que después de absorber la juventud de Spider-Man, y el ADN, el Buitre muta en el Monstruo Araña. El Escorpión busca a el Dr. Farley Stillwell para buscar una cura para su propia mutación.