À Boca Raton, en Floride, un homme décède à la suite d'une mystérieuse maladie. L'agent spécial Matthew Ryker soupçonne une histoire autrement plus sinistre : une attaque à l'anthrax par voie postale. Alors que les infections se multiplient, il commence à traquer le tueur avec son équipe. Parallèlement, le microbiologiste Bruce Irvin établit ses propres théories sur le véritable responsable et ne reculera devant rien pour que justice soit faite.

Nouveau cas positif : cette fois au Comcast Building, lorsque le présentateur vedette Tom Brokaw découvre que son assistante vient d'être infectée par une autre lettre. Ryker et le maire de la ville ont un vif échange de mots lorsque l'agent demande de fermer le bâtiment. Au même moment, il subit la pression de ses supérieurs pour trouver le motif de ces attaques. Bruce parle à son thérapeute de ses propres soupçons envers ses collègues.

Capitol Hill est placé sous haute protection lorsque le stagiaire d'un sénateur ouvre une lettre remplie d'anthrax. L'agent Dani Toretti arrive sur les lieux avec sa propre théorie : le tueur est un loup solitaire. Après avoir compris que l'attaque pourrait être plus planifiée que prévue, Dani et Ryker enquêtent sur une épidémie survenue dans un entrepôt des postes. À l'USAMRIID, Bruce commence à se demander sur qui il peut réellement compter.

Alors que Ryker et Dani commencent à interroger les collègues de Bruce, les médias et le FBI concentrent leur attention sur un nouveau suspect : Mr Z. Après le passage de Bruce Irvin au détecteur de mensonges, l'équipe de Ryker est réaffectée au nouveau programme Amérithrax. Mais Ryker, Dani et Moore ont d'autres plans : continuer à suivre leur piste en secret.

Des recherches nécessaires aux abords d'un étang entraînent un nouveau rebondissement dans l'affaire. La tournure prise par l'enquête malmène les émotions de Bruce. Avec un suspect écarté, Ryker et son équipe sont aidés par une découverte scientifique. Parallèlement, Bruce commence à chanceler sous la pression croissante rendue par le FBI.