Max et Helen se réveillent dans une nouvelle dynamique plus personnelle. Iggy fait appel à un ancien contact pour aider à résoudre une situation explosive à l’hôpital. Lauren amorce une dynamique délicate avec ses nouveaux résidents du service des urgences, et Floyd se trouve dans une position délicate avec le Dr. Baptiste et son épouse, le Dr. Lyn Malvo.

Max et Helen rendent publique leur relation à l'hôpital. L'équipe s'efforce de gérer une unité de soins intensifs surpeuplée et en sous-effectif, et chacun doit mettre la main à la pâte. Les commentaires trop critiques d'Iggy aliènent ses internes.

Max Goodwin conseille une jeune étudiante lors d'une expo-sciences mais rencontre des complications juridiques avec sa brillante invention. Lauren Bloom encourage le Dr Shinwari à être plus agressive aux urgences. Iggy Frome reçoit une leçon d'humilité. Karen Brantley a une surprise pour le personnel.

Max doit faire face à une nouvelle réalité fiscale à l'hôpital. Le Dr Sharpe a pour mission d'assurer le suivi des dépistages du cancer pour les patients avant qu'il ne soit trop tard. Lauren Bloom est aux prises avec le nouvel horaire de nuit du Dr Shinwari tandis que Floyd Reynolds a une conversation intéressante avec le Dr Malvo sur leur avenir.

Le Dr Fuentes poursuit sa quête pour refaire l'hôpital selon sa vision. Max fait un effort supplémentaire pour aider un patient dans le besoin. Les Dr Sharpe et Frome se retrouvent en désaccord sur un sujet très sérieux. Floyd Reynolds découvre l'importance des obligations personnelles. Lauren Bloom fait une découverte choquante au sujet de sa mère.

Le Dr Reynolds et le Dr Malvo ont une discussion à cœur ouvert avec le Dr Baptiste. Max en apprend un peu plus sur Helen lorsque quelqu'un de son passé refait surface. Iggy Frome joue les arbitres entre deux jeunes patients et leurs familles. Le Dr Wilder reconsidère l'offre de Max de rejoindre l'équipe.

Max et Lauren sont choqués lorsqu'un accident d'ambulance mortel révèle un plan dangereux. Le Dr Fuentes fait pression sur Iggy pour qu'il prenne des patients. Helen réalise que ses propres réductions de coûts ont eu des conséquences négatives sur son service. Reynolds, Baptiste et Malvo s'efforcent de trouver un accord.

Max est confronté à une décision déchirante lorsque New Amsterdam est la proie d'une attaque massive de ransomware.

Max prend des mesures drastiques pour aider plusieurs sans-papiers après qu'un incendie a détruit l'église où ils avaient cherché refuge. Les docteurs Sharpe et Malvo assistent un patient atteint d'une maladie potentiellement mortelle. Le Dr Reynolds est en conflit au sujet de son nouveau poste tandis que Karen Brantley réfléchit à la manière de rectifier la situation avec le Dr Fuentes.

Alors que Max et le Dr. Sharpe se préparent à partir pour Londres, un gros problème informatique frappe l'hôpital et les obligent à rester. Leyla confronte Bloom au sujet du secret qu'elle a caché. Iggy s'active pour aider deux parents en deuil.

Max et Sharpe s'installent heureux dans leur nouvelle vie à Londres. Le Dr. Fuentes prend la relève en tant que directeur médical avec des effets désastreux. Bloom aide un patient qui pense qu'il est maudit.

Helen prend les rênes du NHS Hampstead Hospital.Quant à Max, il fait preuve de créativité pour aider un patient. Reynolds prend une décision au sujet de Malvo et Iggy et Bloom aident leurs patients à comprendre la cause sous-jacente de leur stress.

Max et Helen tentent bien que mal de gérer leurs vie de couple ainsi que leurs problèmes, tout en aidant la mère de la jeune femme. Bloom et Reynolds prennent en charge une famille suite à un grave accident de voiture alors qu'Iggy et Trevor essayent de travailler sur leur relation professionnelle.

Alors que l'équipe se rassemble pour pleurer la perte de quelqu'un de cher, Max et Helen se rendent compte à quel point New Amsterdam a changé depuis leur départ. Bloom lutte avec une décision et Reynolds décide de s'investir plus pour ses patients.

Max formule un plan audacieux pour aider New Amsterdam avant qu'il ne soit trop tard. Reynolds et le Dr. Fuentes se disputent à propos de la meilleure façon de gérer une chirurgie risquée.

L'équipe de New Amsterdam se débat encore avec les conséquences de la longue soirée au bar; Max et Helen parlent de ce qu'ils envisagent pour leur avenir en commun.

Max élabore un plan pour faire renvoyer le Dr Fuentes de New Amsterdam une bonne fois pour toutes; Helen s'attaque aux séquelles de son AVC.

Max découvre une faille fatale dans le plan du Dr. Fuentes d'acheter la clinique médicale UMI, ce qui pourrait être son ultime défaite. Bloom traite deux élèves du secondaire pour des blessures potentiellement mortelles.

Max découvre l'étendue des dégâts causés par la gestion du Dr Fuentes à New Amsterdam et décide que c'est le moment ou jamais.

Un centre de soins pour personnes âgées ferme ses portes, ce qui contraint New Amsterdam à admettre de nombreux patients.

Un terrible ouragan approche de New York, et Bloom et toute l'équipe de New Amsterdam se prépare pour accueillir les victimes de la catastrophe.