Das Team der Doom Patrol hat keine Lust mehr, in Doo Manor Däumchen zu drehen, und so entscheidet sich die Gruppe dazu, einen kleinen Ausflug ins Nachtleben der Stadt zu machen, während ihr Anführer The Chief (Timothy Dalton) gerade nicht da ist. Dieser anfangs harmlos erscheinenden Trip hat jedoch schreckliche Konsequenzen. So trifft die Truppe zum Beispiel auf den mysteriösen, aber sehr mächtigen Mr. Nobody (Alan Tudyk).

Nachdem Mr. Nobody (Alan Tudyk) Niles Caulder (Timothy Dalton) geschnappt hat und Cloverton, Ohio dem Erdboden gleichgemacht wurde, untersucht die Doom Patrol einen mysteriösen Fall um einen Albino-Esel, der in Wirklichkeit das Tor zu einem anderen Universum ist. In diesem hat wiederum Mr. Nobody die absolute Kontrolle. Das Team begrüßt darüber hinaus ein neues Mitglied: Cyborg aka Vic Stone (Joivan Wade), der zur Hälfte Mensch, zur Hälfte Maschine ist, aus Detroit stammt und ein kompliziertes Verhältnis zu Niles Caulder hat.

Die Doom Patrols reisen nach Paraguay, wo sie dem Nazi-Doktor, der Mr. Nobody (Alan Tudyk) erschaffen hat, auf die Schliche kommen und die Verbindung zwischen The Chief (Timothy Dalton) und den zwei Verbrechern aufdecken.

Willoughby Kipling verpflichtet die Doom Patrol, ihm dabei zu helfen, eine nihilistische Sekte aufzuhalten und den Weltuntergang zu verhindern.

Da die Apokalypse schon in vollem Gange ist, muss die Doom Patrol mit einem unwahrscheinlichen Verbündeten zusammenarbeiten – und einem sehr besonderen Mops –, um den Weltuntergang zu verhindern.

Jane, Larry und Rita besuchen eine Schule, wo sich die originale Doom Patrol zur Ruhe gesetzt hat. Währenddessen kommen sich Cliff & Vic über ihre gemeinsamen Vater-Probleme ein wenig näher.

Nach einem Gewaltausbruch von Cliff begibt sich das Team in eine Art selbstangeleitete Gruppentherapie und wächst dabei tatsächlich etwas stärker zusammen.

Eine empfindsame, gender-queere Straße namens Danny, wird von dem geheimen „Büro für Normalität“ verfolgt. Danny braucht Niles’ Hilfe, doch stattdessen kommen Vic und Larry.

Jane zieht sich in „den Untergrund“ zurück, einen Ort, der sich tief in ihrem Geist verbirgt. Dort trifft sie auf die Verkörperungen ihrer verschiedenen Persönlichkeiten und die Traumata ihrer Vergangenheit.

Vic und Rita begegnen einem gefährlichen Mann, dem „ Bartjäger“, der vom Büro für Normalität beauftragt wurde, Niles Caulder zu finden.

Während Larry seinen einstigen Geliebten John besucht, reisen Cliff und Rita ins Land der Alligatoren, um Cliffs Tochter Clara wiederzutreffen, und Vic macht sich Sorgen um sein Betriebssystem.

Vic wird auf der Ant Farm gefangen gehalten, und sein Vater entwirft einen Plan, ihn mit Hilfe der übrigen Doom Patrol zu befreien. Natürlich geht dabei einiges schief.

Die Doom Patrol versucht, Flex Mentallos Erinnerungen und Fähigkeiten wiederzuerwecken, während sich Rita ihren Selbstzweifeln stellt, und Larry erkennt, wie sehr er an Negative Spirit gebunden ist.

Nach dem Geständnis des Chiefs gehen die Mitglieder der Doom Patrol im Finale der Staffel getrennte Wege. Doch Mr. Nobody hat einen neuen Plan, und sie müssen noch einmal eingreifen.