天保１１年（１８４０年）薩摩の国。西郷小吉（渡邉蒼）は、大久保正助（石川樹）ら町内の仲間と学問や剣術を切磋琢磨（せっさたくま）する日々を過ごしていた。「妙円寺詣（まい）り」という藩最大の行事で小吉たちは一番乗りで寺に到着。褒美をもらい薩摩藩の世継ぎである島津斉彬（渡辺謙）と運命的な出会いをするが、小吉らに恨みを持った他の町の少年から刀で肩口を切られ、小吉は二度と剣が振れなくなってしまう。

青年となった西郷は、吉之助（鈴木亮平）と名乗り年貢をつかさどる役人の補佐役をつとめていた。年貢が払えず困窮する百姓たちを助けようと奮闘する吉之助は、斉彬（渡辺謙）が藩主になればあしき農政の仕組みを変えてくれると願うが、斉彬の父・斉興（鹿賀丈史）とその側室・由羅（小柳ルミ子）が実権を握っていた。藩の悪政に怒った吉之助は家老・調所広郷（竜雷太）に直訴しに行く。

西郷家は四男が生まれ暮らしはますます苦しくなり、吉之助（鈴木亮平）は父・吉兵衛（風間杜夫）と商家から大借金をするが、その道中武士の身分にありながら、貧しさのため一家で夜逃げする少年に出会う。吉之助は斉彬（渡辺謙）に意見書を書き人々の窮状を訴える。その思いに突き動かされ斉彬は意を決し父・斉輿（鹿賀丈史）を隠居に追い込むが、斉輿と由羅（小柳ルミ子）は大逆襲に転じる。

斉彬（渡辺謙）を藩主に担ごうとする者たちを父・斉興（鹿賀丈史）が一気に粛清する「お由羅騒動」が起こり、吉之助（鈴木亮平）が先生と慕う赤山（沢村一樹）に切腹の沙汰が下る。処罰は大久保家にもおよび、大久保正助（瑛太）の父・次右衛門（平田満）は島流し、正助も謹慎処分を受ける。赤山の介錯（しゃく）は父・吉兵衛（風間杜夫）が行い、吉之助は、赤山の無念の最期に立ち会うことに。

斉彬（渡辺謙）は、父・斉興（鹿賀丈史）派の重鎮たちを罰せず重用すると宣言。父は流罪でまだ謹慎中の大久保正助（瑛太）は憤る。西郷吉之助（鈴木亮平）は、御前相撲で勝ち上がり殿に直訴するといきまく。さらに岩山糸（黒木華）に縁談話があり、相手は相撲大会にも出場する。糸に恋焦がれる正助の無念を晴らすためにも、吉之助は於一（北川景子）が見守る中、絶対負けられない試合に臨む。

藩主・斉彬（渡辺謙）を相撲で投げ飛ばし西郷吉之助（鈴木亮平）は牢（ろう）屋に！　そこに衰弱した謎の漂流者（劇団ひとり）がいた。男は警戒し何を聞いても口を閉ざすが、吉之助と逃亡することに。一方、嫁入りの日が迫る糸（黒木華）は、厳格な父に外出を禁じられていた。糸を連れ出した正助（瑛太）は、漂流者から聞いたメリケンの話を聞かせ、好きな人に愛を伝えること、それがラブだと語る。

祖父龍右衛門（大村崑）が亡くなり、母満佐（松坂慶子）は吉之助（鈴木亮平）の結婚を急（せ）かす。斉彬（渡辺謙）に従い江戸に行きたい吉之助は結婚を拒むが、母は倒れ寝込んでしまう。母のために何ができるか…吉之助は伊集院家の須賀（橋本愛）と結婚するが、実に不器用で無愛想な嫁だった。そんな時大山（北村有起哉）と俊斎（高橋光臣）の「江戸行き」が決まり吉之助は人選から外れる。

祖父に続き両親を亡くし妻の須賀（橋本愛）は近所で『不吉な嫁』と呼ばれる。そんな時ペリーの黒船が現れ、斉彬（渡辺謙）は江戸へ。そのお供に吉之助（鈴木亮平）が選ばれる。家族は歓喜するが須賀は猛反対。旅費や江戸での生活費は全て自己負担であり支度金を西郷家は用意できないと訴える。あきらめかける吉之助に正助（瑛太）は激怒するが、須賀は実家に帰ってしまう。

吉之助（鈴木亮平）は藩主・斉彬（渡辺謙）とともに江戸の薩摩藩邸に到着。再会した仲間と品川宿の磯田屋に行き、ふき（高梨臨）と再会。ふきはかつて吉之助と出会った薩摩の貧しい農家の娘だったが紆（う）余曲折の末に江戸に流れてきた。そのふきを贔屓（ひいき）にしているのは周囲から「ヒー様」呼ばれる町人風の謎の男（松田翔太）。そして吉之助は、斉彬から「お庭方」を命じられる。

斉彬（渡辺謙）の「お庭方」となった吉之助（鈴木亮平）はヒー様（松田翔太）の正体を確かめるために磯田屋に行くが、福井から来た謎の蘭（らん）方医（風間俊介）と出会う。そんなとき、篤姫（北川景子）が薩摩藩邸から失踪。吉之助は秘密裏に篤姫を連れ戻すが、斉彬は「篤姫は将軍家に輿（こし）入れをする」と言い渡し、教育係の幾島（南野陽子）が現れる。

篤姫（北川景子）を将軍家に嫁がせ、一橋慶喜（松田翔太）を将軍に擁立しようとする斉彬（渡辺謙）に彦根藩主・井伊直弼（佐野史郎）は嫌悪感を露（あらわ）にする。そんなとき斉彬の世継ぎである虎寿丸が突然亡くなり、さらに斉彬まで病に倒れる。吉之助（鈴木亮平）は、その影に由羅（小柳ルミ子）と斉興（鹿賀丈史）の存在を疑い探索を始める。

篤姫（北川景子）は江戸に来て２年経（た）つが、未（いま）だ将軍家への輿（こし）入れが決まらない。吉之助（鈴木亮平）は幾島（南野陽子）と他藩や大奥へ働きかけ本寿院（泉ピン子）との接触に成功。本寿院は運の強い姫を大いに気に入る。しかし将軍・家定（又吉直樹）との間に子は授からぬ事を知った吉之助は、篤姫が背負う悲しき宿命に心を痛める。そんな夜、篤姫は吉之助にだけ秘めた胸の内を吐露する。

篤姫（北川景子）の輿（こし）入れを果たした吉之助（鈴木亮平）は３年ぶりに帰郷。家族や正助（瑛太）たちは再会を喜び質問攻めにする。けれど斉彬（渡辺謙）の密命を担う吉之助は話せないことばかり。友との間に埋まらぬ溝が出来てしまう。そんなとき老中阿部正弘（藤木直人）が急死。斉彬の構想は揺らぎ、江戸に戻ることになった吉之助は正助も薩摩から連れ出そうとするが正助は激怒する。

アメリカ総領事ハリスが将軍家定（又吉直樹）に謁見するが、幕府は対応策がなく混迷を極めていた。江戸に戻った吉之助（鈴木亮平）は橋本左内（風間俊介）とともに一橋慶喜（松田翔太）将軍擁立運動を進めるが、慶喜は将軍になることを固辞。大奥では篤姫の嫁入りに一橋派の策謀があったことを知った本寿院（泉ピン子）は大激怒。吉之助と左内は八方塞がりとなる。さらに井伊直弼（佐野史郎）が放った刺客が慶喜に迫っていた。

篤姫（北川景子）と将軍家定（又吉直樹）は仲睦（むつ）まじい日々を過ごしていたが、突然家定が病に倒れる。それに乗じ井伊直弼（佐野史郎）が大老職に就き、次期将軍は紀州の慶福と決まる。吉之助（鈴木亮平）は急ぎ薩摩に戻り、斉彬（渡辺謙）に報告するが、斉彬は万策尽きたと告げ吉之助を役目から解いてしまう。落胆するばかりの吉之助に正助（瑛太）は激高。やがて斉彬は薩摩軍を率いて京を目指す上らく計画を始動する。

斉彬（渡辺謙）が突然、病で世を去る。そのことを京で知った吉之助（鈴木亮平）は悲しみを押し殺し、月照（尾上菊之助）とともに、なんとか斉彬の志を引き継ごうとする。吉之助は近衛家を通じ朝廷に働きかけ水戸藩を動かそうとするが、その動きを知った井伊直弼（佐野史郎）は、幕府に刃向かう者たちを一気に粛清しようと、吉之助や月照、そして橋本左内（風間俊介）に追っ手を放つ。世に言う安政の大獄の始まりである。

幕府の追っ手から逃れ、吉之助（鈴木亮平）と月照（尾上菊之助）は薩摩に入り、身を隠した。しかし、斉彬（渡辺謙）亡き後、再び権力を握った斉彬の父・斉興（鹿賀丈史）は幕府に刃向かうなど言語道断とし、吉之助と月照を日向に追放する処分を下す。それは、実質的に処刑を意味していた。大久保正助（瑛太）は吉之助の命を救うために斉興に直訴し、ある取り引きを申し入れる。

冬の錦江湾に身を投げた吉之助（鈴木亮平）は奇跡的に生き返るが、藩命により菊池源吾という名でひそかに奄美大島に流される。龍家の当主・龍佐民（柄本明）の世話になるが、吉之助の気持ちはささくれ、島人たちを容易に近づけない。しかし、島人たちは驚くほど貧しい暮らしをしていた。人々は薩摩の苛酷な支配により黒糖作りを強いられていることを吉之助は島の娘・とぅま（二階堂ふみ）から教えられる。

とぅま（二階堂ふみ）は、ユタ（秋山菜津子）から告げられた「海の向こうから来る夫」が、菊池源吾と名乗る薩摩からの流人（鈴木亮平）だと分かり、心を揺さぶられていた。そんなとき、砂糖隠しの嫌疑で、龍佐民（柄本明）が代官所に捕縛される。とぅまは激怒し島人たちと代官所に押しかけるが、そこに吉之助が現れる。とぅまは「薩摩の人間は信じない！」と言い放つが、吉之助は予期せぬ行動に出る。

吉之助（鈴木亮平）はとぅま（二階堂ふみ）と祝言をあげ島で生きていくことを決意する一方で、薩摩では島津斉興（鹿賀丈史）が亡くなり、久光（青木崇高）は国父として藩の権力を握ることになる。正助（瑛太）は久光に急接近し、少しずつ久光の信頼を得ていく。しかし、有馬新七（増田修一朗）ら精忠組の過激派は、正助のやり方が気に入らず、対立を深めていた。そんなとき、井伊直弼（佐野史郎）が桜田門外で命を落とす。

奄美大島に来て２年。吉之助（鈴木亮平）と愛加那（二階堂ふみ）の間に男子が生まれる。吉之助は菊太郎と名づけようとするが、龍佐民（柄本明）は、いつか薩摩に戻る吉之助の子供は菊次郎とすべきと説得する。そのころ、薩摩の国父・島津久光（青木崇高）のもとで頭角を現した大久保一蔵（瑛太）の尽力により、吉之助に召還命令が下る。愛加那に別れを切り出せない吉之助。一方、愛加那はもう一人子を授かっていることを知る。

３年ぶりに薩摩に戻った吉之助（鈴木亮平）は国父・島津久光（青木崇高）と対面するが上らく計画は無謀であると批判し、地ごろ（田舎者）扱いされた久光は激怒する。一方、有馬新七（増田修一朗）たちが京で他藩の浪士たちと倒幕の狼煙（のろし）をあげようとしていた。吉之助は久光の上らく軍を下関で迎える役目を与えられていたが、その命を破り急ぎ京へ向かう。京には有馬の影響を受け血気にはやる弟の信吾（錦戸亮）がいた。

吉之助（鈴木亮平）は、有馬新七（増田修一朗）たちを思いとどまらせようと力を尽くすが、下関を勝手に離れたことに激怒した島津久光（青木崇高）は、吉之助に切腹を命じる。兄に下された不条理な沙汰に戸惑う信吾（錦戸亮）は有馬らと合流。他藩の浪士たちと寺田屋に集結し、いよいよ事を起こそうとしていた。その動きを察知した久光は、大山（北村有起哉）を寺田屋に向かわせる。

徳之島に流された吉之助（鈴木亮平）のもとに愛加那（二階堂ふみ）が二人の幼子を連れてやってくる。愛加那たちと徳之島でつかの間の穏やかな日々を過ごすが、吉之助はさらに沖永良部島への遠島を命じられる。そこは薩摩から遥か遠く、一度流されるとほとんどが戻れないという地の果てだった。しかも野晒（ざら）しの牢（ろう）に入れられるという異例の極刑だった。その牢に酒に酔った謎の男、川口雪篷（石橋蓮司）が現れる。

薩摩に戻った吉之助（鈴木亮平）は、一蔵（瑛太）の求めに応じ京へ。そんな西郷のうわさ話に花咲かせる男たちがいた。勝海舟（遠藤憲一）と坂本龍馬（小栗旬）、そして岩倉具視（笑福亭鶴瓶）だ。京では朝廷と幕府そして雄藩が合議で政を行う「参与会議」が開かれるが、一橋慶喜（松田翔太）はころころと意見を変え、島津久光（青木崇高）を徹底的に愚弄し会議は決裂。事態を打開するため吉之助は慶喜との再会を果たすが…。

長州の過激派が兵を挙げ京に押し寄せようとする中、一橋慶喜（松田翔太）は長州を討つ準備を進めていた。そんな時、長州の行く末に危機感を抱いた桂小五郎（玉山鉄二）が、吉之助（鈴木亮平）と接触し慶喜との会談を求める。吉之助は桂を信用し慶喜に長州との戦を避けよと提案するが、慶喜暗殺をもくろむ「人斬り半次郎」と呼ばれる薩摩藩士の存在を耳にする。そんな時、長州藩士が集結する池田屋を新選組が襲撃。事態は急変する。

禁門の変で長州を破った幕府は勢いに乗る。さらに「長州を征伐せよ」という勅命が下り、慶喜（松田翔太）は戦の準備を進める。そんな慶喜の命で、吉之助（鈴木亮平）は、勝安房守（遠藤憲一）に会いに行く。そこに現れる弟子の坂本龍馬（小栗旬）。勝は吉之助に「長州と戦をしている場合ではない。幕府なんかは見限ってよい」と驚くべきことを語る。慶喜から幕府軍参謀を命じられた吉之助は、大きな決断を迫られる。

禁門の変、長州征伐で名を挙げた吉之助（鈴木亮平）が１年ぶりに薩摩に帰る。すると周囲は薩摩を代表する男に早く嫁を！と騒ぎたて、花嫁候補が西郷家に押し寄せる。そんな中、一蔵（瑛太）の妻・満寿（美村里江）が糸（黒木華）を吉之助に引き合わせる。糸は一度結婚したものの離縁して実家に戻っていた。妹・琴（桜庭ななみ）も乗り気で再婚話を推し進めようとするが、糸は「自分は吉之助にふさわしくない」と固辞する。

京に戻った吉之助（鈴木亮平）は一蔵（瑛太）と朝廷工作の切り札として岩倉具視（笑福亭鶴瓶）を訪ねる。岩倉は下級の公家ながら、孝明天皇の妹・和宮と将軍徳川家茂の縁談をまとめた凄（すご）腕。しかし今は朝廷から追放され貧しいちっ居生活を送っていた。生気を失い会えば金の無心。どうも当てにならない。そんなとき桂小五郎（玉山鉄二）と岩倉の家で再会。薩摩は裏切りモノと憤る桂に一蔵も激怒。一触即発の事態となる。

慶喜（松田翔太）が再び長州征伐を断行しようとする中、吉之助（鈴木亮平）は坂本龍馬（小栗旬）を薩摩に連れて帰る。龍馬は雨漏りする西郷家に驚き清貧を貫く吉之助にほれ直す。すでに幕府を見限った吉之助は、長州は朝敵ではなく倒幕のために共闘すべき相手だと考え始めていた。そんな吉之助に龍馬は「自分なら両藩の手を結ばせることができる」と早速、桂小五郎（玉山鉄二）に接触する。

ついに孝明天皇より二度目の長州征伐の勅命が下された。それに対し大久保一蔵（瑛太）は「大義のない勅命は勅命にあらず」と幕府に従わない姿勢を明確に打ち出す暴挙に出る。吉之助（鈴木亮平）は亀山社中を訪ね、龍馬（小栗旬）に再び長州との仲を取り持ってほしいと頼み込む。長州のために薩摩名義で銃や軍艦を買い揃（そろ）えると龍馬は桂小五郎（玉山鉄二）を説得するが、薩摩への不信感を拭えない桂は腰をあげようとしない。

薩長同盟が結ばれた直後、寺田屋で襲われ負傷した坂本龍馬（小栗旬）は薩摩藩に保護されお龍（水川あさみ）とともに療養のため鹿児島に渡り西郷家を訪ねる。糸（黒木華）は、龍馬とお龍の奔放で大胆な行動に驚かされる。吉之助（鈴木亮平）といまだに夫婦らしい時間を持てていない糸は、お龍の龍馬へのまっすぐな愛に心を動かされる。一方、幕府が第二次長州征伐に動きだす中、薩摩藩はイギリス公使パークスを迎えることに。

将軍家茂が２１歳の若さで亡くなる。慶喜（松田翔太）は周囲の予想を覆し将軍の座につく。まもなく孝明天皇が崩御。吉之助（鈴木亮平）と一蔵（瑛太）は岩倉（笑福亭鶴瓶）と共に有力藩主たちで四侯会議を開き幕府をけん制しようとするが、慶喜にうまくあしらわれてしまう。さらに慶喜はフランス公使ロッシュと結び軍事支援を取りつける。その裏側に慶喜の危険な取り引きがあることを知った吉之助は、ついに武力討幕を決意する。

「大政奉還」を断行した慶喜（松田翔太）の裏側に龍馬（小栗旬）の手引きがあった。吉之助（鈴木亮平）は龍馬と討幕をめぐり決裂。そんな時、龍馬が惨殺される。薩摩藩邸に現れたお龍（水川あさみ）は、吉之助に「あんたが殺した！」と怒りをぶつける。弟・信吾（錦戸亮）も戦の鬼と化していく兄に戸惑い反発する。それでも吉之助は大久保（瑛太）とともに慶喜を排除するため「王政復古」のクーデターを決行する。

砲声がとどろき新政府軍と旧幕府軍との戦闘がついに始まる。「鳥羽伏見の戦い」である。岩倉（笑福亭鶴瓶）が仕掛けた「錦の御旗」で新政府軍が一気に優勢となるが、信吾（錦戸亮）が銃弾に倒れる。朝敵となることに恐れおののく慶喜（松田翔太）は、あろうことか味方の兵を置き去りにして、ひそかに大坂城を抜け出し江戸へ逃亡する。吉之助（鈴木亮平）は慶喜追討の勅命を受け、東征軍の参謀として兵を江戸へ進める。

江戸総攻撃を前に、吉之助（鈴木亮平）は幾島（南野陽子）の手引きで秘密裏に天璋院（北川景子）との対面を果たす。吉之助は天璋院に江戸城から逃げるように伝えるが、徳川の名にかけて戦うと答え、みずから自決する覚悟だと迫る。そして、江戸総攻撃の前日、吉之助は勝（遠藤憲一）と薩摩藩邸で対面する。江戸の民を救うために総攻撃を中止することを求める勝に対して吉之助は大きな決断を迫られる。

上野の彰義隊は一日で討伐されたものの、会津ほか東北各地の諸藩が新政府軍に抵抗を試みていた。吉之助（鈴木亮平）は援軍を送り込むため、急ぎ薩摩に戻る。吉之助が次々と援兵を送る中、これまで西郷家を守ってきた弟の吉二郎（渡部豪太）が自分も戦に行きたいと申し出る。その後、吉之助が兵をまとめ、越後に到着すると、先に戦に参加していた吉二郎が銃弾に倒れたという知らせが入る。

明治２年、隠居し薩摩で穏やかな日々を過ごしていた西郷隆盛（鈴木亮平）は、奄美大島から９歳になる息子菊次郎（城桧吏）を薩摩に引き取る。しかし、菊次郎は継母となった糸（黒木華）とその息子寅太郎にも遠慮し心を開かない。一方、明治新政府は版籍奉還など急激な改革を進め、不平士族や農民たちの反乱が各地で起こっていた。そんな時、大久保利通（瑛太）は従道（錦戸亮）に、隆盛を上京させるよう説得させる。

新政府への不満が高まる中、大久保（瑛太）と岩倉（笑福亭鶴瓶）は、薩摩の久光（青木崇高）に上京を促す。大久保の態度に激怒する久光は固辞。大久保は藩を完全になくす「廃藩置県」を断行しようとしていた。西郷（鈴木亮平）は新政府に協力することを決め東京へ。しかし各地の反乱を恐れた政府内はまとまらず、しれつな権力闘争が繰り広げられていた。役人たちのぜいたく三昧な日々に嫌悪する西郷は大久保の進め方にも反発する。

廃藩置県が突如断行され、薩摩では久光（青木崇高）が怒りに任せ花火を打ち上げ続けた。その後、岩倉（笑福亭鶴瓶）や大久保（瑛太）は、不平等条約改正を目指して欧米視察に出ることに。西郷（鈴木亮平）は、菊次郎（城桧吏）に留学をすすめ西郷家にも波紋が広がる。留守政府を任された西郷は宮中改革などを押し進めるが、政府内の汚職騒動など次々と難題が湧き起こる。そして西郷は天皇行幸に同行し鹿児島へ。

西郷（鈴木亮平）は、留守政府を担い旧佐賀藩士の江藤（迫田孝也）らと近代化政策を推し進めていた。大久保（瑛太）が１年半ぶりにようやく帰国。欧米使節団は条約改正にことごとく失敗し、政府内で孤立する大久保。西郷は朝鮮国との外交問題解決のため単独で朝鮮に渡ろうとしていた。欧米列強の文明のすごさに圧倒され、内政改革が急務と考える大久保は、戦争を誘発しかねない使節派遣に断固反発し、西郷との対立を深めていく。

西郷（鈴木亮平）の朝鮮使節派遣はすでに決定したはずだった。しかし、政府に復帰した大久保（瑛太）は、猛然と使節派遣に反対し留守政府を担ってきた西郷らと対立を深めていく。そして、大久保と岩倉（笑福亭鶴瓶）の策謀により、朝鮮使節派遣は延期させられてしまう。その強引なやり方に抗議し、西郷や江藤（迫田孝也）らは政府を辞職。西郷は、鹿児島に帰ることを決め、盟友の真意を知るため大久保家を訪ねる。

政府を離れ、鹿児島に戻った西郷（鈴木亮平）は、畑仕事や狩りなどの静かな毎日を過ごすはずだった。しかし、桐野（大野拓朗）たちが次々と政府を辞め、薩摩に戻ってきてしまう。政府に対して不満を持つ全国の士族たちは爆発寸前だった。そんなとき、佐賀では江藤新平（迫田孝也）がついに兵を挙げるが、大久保（瑛太）が率いる政府軍にあっという間に敗れる。逃亡する江藤は鹿児島へ向かい西郷に助けを求める。

西郷（鈴木亮平）が創立した私学校には続々と若者たちが集まっていた。一方、それを警戒する大久保（瑛太）と川路（泉澤祐希）は、薩摩に密偵を送り込む。そのころ、各地で不平士族の反乱が勃発し、政府に不満を持つ私学校の生徒たちは暴発寸前だった。西郷はその思いをなんとか押さえ込んでいたが、私学校の生徒たちが政府の火薬庫を襲い、銃や弾薬を運び出す事件が起こってしまう。西郷はついに自らが立つことを決断する。

「政府に尋問の筋これあり」。５０年ぶりの雪の中、西郷（鈴木亮平）は私学校の生徒たちとともに政府の真意を問いただすため東京へ向けて進軍する。西郷が立ったことに衝撃を受けた大久保（瑛太）たちは直ちに征討令を発する。賊軍となった西郷たちは戦う覚悟を決めるが、激しい戦闘の中、小兵衛（上川周作）は戦死、菊次郎（今井悠貴）は足を銃弾で撃ち抜かれ、次第に劣勢となる。敗戦が色濃くなる中、西郷は軍の解散を宣言する。

西郷（鈴木亮平）は残った兵士とともに包囲網を突破し、薩摩の城山に到達する。一方、大久保（瑛太）は内国勧業博覧会の準備にまい進していた。そのころ、従道（錦戸亮）は、片足を失い政府軍に投降した菊次郎（今井悠貴）を西郷家に連れて帰る。政府軍総攻撃の前日、大久保は、降伏すれば西郷の命を助けると指令を出すが、西郷は拒否。城山から最後の戦いに向かう。そして、糸（黒木華）は夫、西郷の真意を息子たちに語り始める。