Nachdem Gotham offiziell nicht mehr Teil der Vereinigten Staaten ist, versuchen die Schurken der Rogue’s Gallery Harley die Kontrolle über die Stadt zu entreißen.

Harley und Ivy geben sich als College-Studentinnen aus, um dem Riddler das Handwerk zu legen. Dieser hat sich selbst zum Dekan der Universität ernannt, wo er finstere Pläne für die Studenten hegt. Darunter auch Commissioner Gordons Tochter.

Harley und Ivy verbünden sich mit Catwoman, um ein Artefakt aus einem Museum zu stehlen, an dem Dr. Trap eine Sprengfalle platziert hat. Dr. Psycho versucht unterdessen, sich als Anführer zu beweisen, wodurch Riddler eine Chance zur Flucht sieht.

Harley Quinn und die Crew versuchen Mr. Freezy zu unterlaufen und werden zu menschlichen Laborratten in seinen Experimenten.

Bruce Wayne wacht aus dem Koma auf und findet Gotham in Scherben vor.

Two Face tritt als Richter auf und verurteilt Harley Quinn und Poison Ivy zu lebenslang in Banes Gefängnis. Unterdessen schwören James Gordon und Batgirl, das GCPD von Two Face zurück zu erobern.

Harley Quinn und Poison Ivy müssen mit den Konsequenzen des Kusses umgehen. Der Präsident erzählt Gordon, dass er Harley loswerden muss um Gotham zurück zu alter Größe zu bringen.

Es ist das Wochenende der Junggesellenabschiede für Ivy und Kite Man.

Harley Quinn ist an Weihnachten alleine und bandelt mit einem mittlerweile mental gesunden Joker an und macht sich auf zum Wayne Tower. Dort wird das Dinner durch den entflohenen Riddler und die ParaDemons gestört.

Um Psychos Armee zu besiegen, müssen Harley und Joker Farbles Buch mit den Justice League finden.

Darkseid stimmt zu, Psycho die Welt zu geben wenn er ihm den Kopf von Harley Quinn bringt. Psycho versucht Poison Ivy unter seine Kontrolle zu bringen um sie gegen Harley auszuspielen.

Harley ist gezwungen, uneingeladen bei Ivys Hochzeit aufzutauchen, um den unerbittlichen Commissioner Gordon davon abzuhalten, alle anwesenden Superschurken zu verhaften.