Op zijn eerste dag als stagiair wordt de idealistische Dr. Devon Pravesh geconfronteerd met de harde realiteit van de medische zorg, terwijl Dr. Conrad Hawkins, een derdejaarsstudent, hem onder zijn hoede neemt en zijn onconventionele manieren leert om patiënten te behandelen. Ondertussen neemt Conrad het op tegen hoofd chirurgie Dr. Solomon Bell, die macht en intimidatie gebruikt om zijn fouten te verdoezelen.

Conrad krijgt het telefoontje waarop hij heeft gewacht als er een hart beschikbaar komt voor een patiënt die al twee jaar op de transplantatielijst staat. Maar wanneer een congreslid na een hartaanval wordt opgenomen in het ziekenhuis, krijgt hij voorrang en laat hij de operatie van Conrads patiënt ontsporen. Ondertussen krijgt Nic argwaan jegens een van de artsen nadat een dossier is zoekgeraakt, Dr. Bell probeert Mina te manipuleren en Devon wordt op de proef gesteld wanneer de toestand van een patiënt een beslissing van een fractie van een seconde vereist.

Een oude legervriend en collega-chirurg bezoekt Conrad in het ziekenhuis. Ondertussen wordt het team op de proef gesteld wanneer ze het leven moeten redden van een onverzekerde en ongedocumenteerde patiënt, terwijl ze tegelijkertijd moeten vechten tegen de beheerders van het ziekenhuis, die vrezen dat de patiënt miljoenen zal kosten. Ook experimenteert Dr. Bell met een nieuw medicijn voor zijn tremor en Nic zweert het mysterie rond ontbrekende medische dossiers te onderzoeken.

Nadat een verwarring in de SEH ervoor zorgt dat Conrad een overlijdensbericht aan de verkeerde familie bezorgt, gaat hij op zoek naar een oplossing. Ondertussen worstelt Nic met het vinden van de dossiers van een patiënt die onder Lane's zorg is geweest, vormt Devon een band met een oudere patiënt en wordt Mina op de bank gezet nadat ze te ver heeft gelopen op de chirurgische afdeling.

Drie gelijktijdige operaties in het ziekenhuis drijven het personeel tot het uiterste. Nic is vastbesloten om de druk te verlichten en vraagt ​​Jude voor een van de operaties, waardoor Conrad jaloers wordt. Ondertussen probeert Dr. Lane Hunter de beweringen van Nic in diskrediet te brengen, worstelt Devon met een patiënt die een gênant probleem heeft en komt een liefdadigheidsbijdrager naar het ziekenhuis die veel geld wil doneren aan het oncologieprogramma van Dr. Lane.

Terwijl Conrad namens een patiënt met een mysterieuze chronische aandoening vecht tegen een groep overdreven agressieve behandelende artsen, moet hij het ook opnemen tegen zijn vader die onaangekondigd in het ziekenhuis is verschenen. Wanneer Mina haar best doet om een ​​jonge man uit haar buurt te helpen die haar bijna beroofd heeft, biedt Nic haar hulp aan en ontdekt ze een geheim dat Mina achter gesloten deuren heeft bewaard. Terwijl hij niet in het ziekenhuis is, roept Nic de hulp in van Devon om Lily in de gaten te houden, wat hem naar een ongelooflijke vondst leidt waardoor hij de motieven van Dr. Lane in twijfel trekt. Ook de plannen van Renata om een ​​gerenommeerde chirurg uit een ander ziekenhuis af te stropen, komen tot stilstand wanneer Bell besluit dat hij het niet met hem eens is.

Conrad neemt het op tegen Lane als hij het niet met haar eens is over een behandelplan voor een terminale kankerpatiënt. De spanningen lopen op wanneer Jude zichzelf in het midden plaatst door aan te bieden de invasieve procedure uit te voeren waar Conrad tegen vecht. Wanneer een VIP-patiënt de grens met Nic overschrijdt, moet ze een strategie bedenken om stand te houden en de situatie te bestrijden. Ondertussen realiseert Bell zich dat hij Mina's handen meer dan ooit nodig heeft.

Tot Bells ontsteltenis besluiten Nic en Conrad een dakloze Jane Doe op te nemen, van wie ze vermoeden dat ze tijdens Chastains grote liefdadigheidsbal door een ander ziekenhuis is gedumpt. Elders in het ziekenhuis zorgen Devon en Irving voor een mannelijke escort die verrassend goed advies geeft. Micah komt terug voor een controle en valt nog harder voor Mina, en Devons ouders zijn in de stad.

Conrads ex-verloofde, Catherine, wordt opgenomen in het ziekenhuis met buikpijn die een medisch mysterie blijkt te zijn. Terwijl Conrad hardnekkig haar diagnose probeert te achterhalen en zich verzet tegen het idee dat Bell haar operatie moet uitvoeren, krijgt Nic enig inzicht in Conrads verleden. Ondertussen raakt Bell in paniek wanneer Claire aankondigt dat ze camera's gaat installeren in alle operatiekamers, Devon doet zijn best om het perfecte verjaardagscadeau voor Priya te vinden en Lane realiseert zich dat Nic achterdochtig is over haar kliniek.

Wanneer Nic wordt onderzocht in verband met Lily's dood, komt Conrad haar te hulp, maar maakt de situatie uiteindelijk alleen maar erger. Tijdens een routineoperatie vat de patiënt van Bell per ongeluk vlam, waardoor hij het ziekenhuis verlaat om onmiddellijk een onderzoek naar zijn medische dossiers te starten. Ziekenhuisdirecteur Claire Thorpe realiseert zich echter niet waar ze mee te maken heeft als Bell een tegenaanval plant. Ondertussen heeft Devon te maken met een reeks ER-patiënten, waaronder een hypochonder van wie hij vreest dat hij onder de zorg van Lane terecht kan komen.

Conrad en Devon werken onvermoeibaar om het leven te redden van Bradley, een collega-dokter die door het dakraam van het ziekenhuis is gevallen. Terwijl het team nadenkt over hoe en waarom hij in de eerste plaats is gevallen, kijkt Dr. Bell terug naar de tijd dat hij Bradley op de bank zette omdat hij tijdens de operatie in slaap viel. Temidden van de waanzin moet Mina Chastains nieuwe ster cardiothoracaal chirurg, Dr. AJ Austin, rondleiden in het ziekenhuis, maar wordt overrompeld door zijn vluchtige persoonlijkheid. Ondertussen vindt Nic hernieuwd enthousiasme wanneer ze een oncoloog ontdekt die met Lane heeft gewerkt, maar terwijl ze hem bezoekt, vreest ze dat ze wordt gevolgd.

Devon en Conrad racen tegen de klok om het leven te redden van een vrouw die snel achteruitgaat door onbepaalde symptomen. Wanneer de patiënte een held blijkt te zijn die eerdere criminelen helpt hun leven weer op de rails te krijgen, vertrouwt het team op haar familie van ex-gevangenen om haar te helpen diagnosticeren en behandelen. De spanningen lopen op als Nic doorgaat met haar zoektocht naar bewijs om Lane te beschuldigen, maar tegelijkertijd moet zorgen voor haar zus, Jessie, die met spoed naar de eerste hulp wordt gebracht. Ondertussen keert York terug naar het ziekenhuis met zijn moeder, die een riskante procedure moet ondergaan, en komt oog in oog te staan ​​met de ijskoude Dr. AJ Austin.

In een laatste en drastische poging om Nic te redden van Lane's sabotagedaden, moet Conrad een gunst vragen aan de enige persoon die hij beloofde nooit te zullen doen. Ondertussen krijgt Mina's samenwerking met The Raptor nieuwe kleuren wanneer Micah met grote hartcomplicaties terug naar Chastain wordt gebracht en Dr. Bells alliantie met Lane op de proef wordt gesteld wanneer een van haar patiënten opnieuw wordt opgenomen.