Peter Parker zmaga się z zachowaniem równowagi pomiędzy najlepszymi wakacjami i jego obowiązkami jako Spider-Man.

Spider-Man jest podekscytowany rozpoczęciem drugiego roku jako superbohater i uczeń Horizon High, ale odkrywa, że Doc Ock domaga się drugiej szansy. Czy Otto można ufać?

Spider-Man odkrywa, że pojawił się nowy Doktor Octopus, który wciela się w rolę Otto Octaviusa i daje się wciągnąć w tę nową tajemnicę, przegapiając zagrożenie pod własnym nosem.

Spider-Man musi zinfiltrować grupę popularnych supergwiazd znanych jako Wake Riders, aby dowiedzieć się, do czego dążą ze skradzioną technologią Vulture’a.

Spider-Man współpracuje z Panią Marvel, by zbadać elitarną szkołę z internatem, po tym jak jej uczniowie zaczynają nabywać niekontrolowane supermoce.

Eddie Brock, który połączył się z napędzanym zemstą Venomem, postanawia zniszczyć Petera Parkera i wszystko związane ze Spider-Manem.

Spider-Man jest dwa kroki w tyle, kiedy Venom porywa kluczowe postacie z życia Petera Parkera. Domagając się starcia z Peterem, Venom przetrzymuje ich w charakterze zakładników w Horizon High.

Tajemniczy złoczyńca wyznacza nagrodę za głowę Spider-Mana, ściągając na niego ataki Panda-Manii, Hippo i Overdrive’a.

Anya musi stanąć na wysokości zadania i przyjąć rolę Spider-Girl. Spider-Man zostaje zwabiony do domu zabaw Mysterio i dowiaduje się, że za jego głowę została wyznaczona nagroda.

Spider-Man mierzy się z najdziwniejszym złoczyńcom do tej pory, Jackiem O’Lanternem. Następnie przeciąga opornego złoczyńcę Prowlera na stronę bohaterów, kiedy pomaga mu uratować jego brata.

Spidey namierza tożsamość tajemniczego szefa, który wyznaczył nagrodę za jego głowę i nasyłał na niego złoczyńców.

Spider-Man i Miles Morales odkrywają, że Doc Ock, którego umysł krył się w metalowym ciele Żyjącego Mózgu, stał za tajemniczą nagrodą za głowę Spider-Mana.

Spider-Man musi przedrzeć się przez Więzienie dla Superzłoczyńców, żeby wyzwać na pojedynek Żyjący Mózg, czyli ciało robota, które skrywa w sobie umysł Doktora Octopusa.

Bloodgem przez przypadek ponownie budzi uśpione pajęcze moce Gwen Stacy, zmieniając ją w Ghost Spider.

Doc Ock, będąc w ciele Spider-Mana, planuje powalić Nowy Jork na kolana, ale jego nowy mózg ciągle zawiera wspomnienia wujka Bena.

Doc Ock w ciele Spider-Mana/Petera Parkera przystosowuje się do swojego nowego życia superbohatera. Znajduje sposoby, by ulepszyć swoje metody, zmieniając je w skuteczniejsze (aczkolwiek dużo mniej przyjazne) podejście.

Nadrzędny Spider-Man mierzy się z Avengersami (Iron Manem, Panią Marvel i Czarną Wdową), którzy dzięki Milesowi Moralesowi podejrzewają, że nie jest on tym, kim twierdzi.

Kiedy Cloak i Dagger pojawiają się, by zemścić się na Tiberiusie Stone i jego firmie, Alchemax, Nadrzędny Spider-Man musi ich pokonać, by chronić szkołę.

Nadrzędny Spider-Man (obecnie Doc Ock) musi zmierzyć się ze swoim najbardziej wymagającym przeciwnikiem, gdy Venom ucieka z uśpienia i atakuje Midtown High, szukając zemsty na Peterze Parkerze.

Seria ataków, w których po kolei schwytani zostają Avengersi sprawia, że Spider-Man musi odkryć, kto stoi za porwaniami.

Spider-Man udaje się z misją do Piwnicy, gdzie wierzy, że Regent wykorzystuje moce Cloaka i Dagger oraz innych superzłoczyńców do więzienia Avengersów.

Spider-Man wraz ze Spider-Girl, Ghost Spider i Doc Ockiem próbują wyśledzić nowe zagrożenie - tajemniczą Nację Goblinów.

Spider-Man i Harry Osborn poszukują Króla Goblinów, żeby odkryć jego tożsamość, jednak Peter nabiera podejrzeń, że Harry wciąga go w zasadzkę.

Okazuje się, że jeśli Spider-Man chce pokonać Króla Goblinów, musi nakłonić do współpracy Doc Ocka, Spider-Girl, Ghost Spider, Milesa Moralesa i Harry'ego Osborna.

Spider-Man, Miles Morales, Spider-Girl, Ghost Spider, Harry Osborn i Doc Ock muszą powstrzymać Króla Goblinów, który zdobył mecha-goblina i grozi zniszczeniem całego Nowego Jorku.