Nel venticinquesimo secolo, il pilota spaziale Ed Mercer si separa dalla moglie Kelly dopo averla trovata a letto con un altro uomo. Un anno dopo, Ed viene assegnato come capitano della U.S.S. Orville, dove scopre che proprio Kelly sarà il suo Primo Ufficiale. Nella sua prima missione, l'equipaggio della Orville deve difendere uno scienziato dagli alieni Krill, che vogliono impadronirsi di un congegno capace di accelerare il tempo. Grazie a un'intuizione di Kelly, l'equipaggio riesce a sconfiggere i Krill. Ed ammette di essere felice di avere Kelly a bordo, e la nave riparte verso una nuova destinazione.

Ed e Kelly vengono rapiti dai Calivon, un avanzatissimo popolo, grazie all'ologramma di una nave in difficoltà e trasferiti in uno zoo in quella che sembra essere la replica del loro appartamento. Alara, poiché Bortus sta covando, diventa così comandante e deve affrontare la propria insicurezza. Il comando di flotta proibisce di soccorrere i rapiti, ma Alara, ignorando gli ordini, trova un astuto modo per farsi ridare i propri ufficiali superiori. Bortus e Klyven diventano genitori di una femmina, evento rarissimo tra i Moclan.

Bortus e Klyven, temendo che la figlia venga emarginata dal proprio popolo, chiedono a Claire di fare su di lei un'operazione di cambiamento di sesso. Claire si rifiuta, così come il comandante ed il primo ufficiale. Allora i due neogenitori contattano una nave Moclan per trasferirvi la figlia e operarla. Mentre Bortus mette in dubbio le proprie convinzioni, per evitare un conflitto viene richiesta la decisione di un tribunale Moclan.

La Orville incontra un'enorme vascello alla deriva da 2000 anni e in rotta di collisione con una stella. La squadra inviata ad esplorarlo scopre che l'interno contiene una biosfera artificiale i cui abitanti sono inconsapevoli di essere su una nave spaziale. In questa società vige un rigido regime teocratico che nega l'esistenza della realtà al di fuori della nave. Mentre Kelly viene fatta prigioniera, la Orville deve soccorrere una nave coloniale attaccata dai Krill.

La Orville salva l'attraente capitano di una nave mineraria in difficoltà. Ed subisce il suo fascino, ma Kelly inizia ad avere sospetti su di lei. Nel frattempo Gordon cerca d'insegnare a Isaac il significato della parola scherzo.

La Orville risponde ad una richiesta di soccorso da parte di un giovane avamposto coloniale e con un'ardita manovra riesce a sconfiggere una potente nave Krill recuperando una navetta. Si presenta così l'occasione per Ed e Gordon d'infiltrarsi in una nave Krill ed ottenere una copia della loro Bibbia e poter così comprendere meglio il nemico.

La Orville invia una squadra di ricerca per rintracciare due antropologi scomparsi su un pianeta simile alla terra del 21° secolo. Tuttavia Lamarr si mette subito nei guai scoprendo così che quella civiltà è basata su un sistema pubblico di votazioni in cui la generale riprovazione può avere conseguenze estreme.

Mentre la Orville è in cantiere, la dottoressa Finn e i suoi due litigiosi figli vorrebbero visitare un vicino pianeta luna-park. Parte con loro Isaac, ma la navetta s'imbatte in un'anomalia che li trasporta a 1000 anni luce di distanza e li costringe ad un atterraggio di fortuna su una vicina luna abitabile. Atterrando la navetta si spezza e la dottoressa Finn viene separata dal resto del gruppo. Tutti dovranno cavarsela in un ambiente ostile in attesa dei soccorsi.

La Orville è chiamata a mediare un trattato di pace fra due culture in guerra tra loro per un pianeta rivendicato da entrambe. Recenti scoperte archeologiche potrebbero portare ad una soluzione del conflitto, ma l'archeologo indipendente che dovrà stabilire la verità è una vecchia conoscenza di Ed e Kelly. A complicare le cose ci sarà una strana frenesia che contagerà alcuni membri dell'equipaggio distogliendoli dai loro doveri.

Durante una tempesta di plasma, un membro dell'equipaggio rimane ucciso mentre Alara cercava di salvarlo, rimanendo però paralizzata di fronte all'incendio che si era sviluppato. Ritenendosi inadeguata, Alara rassegna le dimissioni che vengono rifiutate dal capitano. Intanto sulla nave s'iniziano a verificare inquietanti fenomeni.

Kelly scopre che Lamarr ha nascosto le sue notevoli qualità intellettive e quindi lo propone per un'incarico di responsabilità. La Orville intanto scopre un'anomalia che nasconde al suo interno uno spazio bidimensionale che sarà costretta ad esplorare.

Ed e Kelly considerano la possibilità di riformare la loro relazione, ma Kelly si schianta presto su un pianeta in un altro universo con Isaac e Gordon.