Es 2417, y la Unión Planetaria asciende a Ed Mercer como Capitán del buque exploratorio de los Estados Unidos, Orville. El entusiasmo de Ed por su nuevo cargo se ve empañado cuando su ex mujer, Kelly Grayson, es asignada para ser su Primera Oficial.

Ed y Kelly son engañados por un holograma de una nave que aparenta estar en peligro y acaban encerrados en una réplica de su antigua casa. Alara deberá entonces sustituir a Ed al mando de la Orville y planificar su rescate. Mientras, Bortus y Klyden reciben una noticia.

La tripulación de la Orville se divide en bandos cuando Bortus y Klyden se plantean si deberían someter a su bebé a una controvertida operación quirúrgica.

Ed y la tripulación de Orville se encuentran con una enorme nave a la deriva en el espacio, que corre el peligro de colisionar con una estrella. Mientras que parte de la tripulación se dispone a ayudar a los habitantes de la nave, Bortus, Gordon y John se quedan atrás combatiendo un ataque Krill contra otro barco de la Unión.

Cuando la tripulación salva una nave varada y a su atractivo capitán, Ed se enamora del nuevo invitado de Orville, mientras que Kelly sospecha que no todo es lo que parece. Mientras, Gordon intenta enseñarle a Isaac el arte de realizar una broma práctica.

Tras el éxito de Orville sobre un ataque Krill en una nueva colonia, la Unión envía a Ed y Gordon en una peligrosa misión encubierta para infiltrarse en un barco Krill y obtener una copia de su Biblia, el "Anhkana", para comprender mejor al enemigo.

Cuando dos antropólogos de la Unión desaparecen en un planeta similar a la Tierra del siglo XXI, Ed envía un equipo liderado por Kelly para encontrarlos, pero la misión se tuerce cuando descubren que el gobierno de la sociedad se basa por completo en un sistema público de votación para determinar castigos.

Ed y la tripulación se disponen a salvar al Dr. Finn, a sus dos hijos e Isaac cuando su lanzadera es arrojada a un espacio desconocido y se estrellan en una luna que se encuentra a años luz de Orville.

La nave Orville es llamada para mediar en un tratado de paz entre dos culturas beligerantes, pero las tensiones son aún mayores entre Ed y Kelly cuando un rostro familiar sube al barco. Mientras, Yaphit declara su amor por el Dr. Finn.

Cuando se produce un incendio en la nave y un miembro de la tripulación muere, Alara comienza a cuestionarse si está preparada para su trabajo, a medida que otras cosas inusuales y aterradoras comienzan a suceder en la nave.

Kelly descubre que el teniente John Lamarr es más inteligente de lo que parece, por lo que empuja a Ed a considerarlo para una posición de liderazgo clave en la nave después de que ésta se daña por una misteriosa anomalía espacial que causa fuertes efectos a todos los que la habitan.