Det är år 2417, och Planetary Union befordrar Ed Mercer (MacFarlane) till kapten på det undersökande fartyget U.S.S. Orville. Eds entusiasm för sin nya position dämpas när hans ex-fru, Kelly Grayson (Adrianne Palicki), befordras till första officer. Under sitt första rutinuppdrag blir Orville-besättningen anfallna av Krill, en ond främmande ras, som är ute efter att stjäla en maskin som kan få tiden att accelerera.

When Ed and Kelly are tricked by a hologram of a ship in distress and find themselves prisoners in a replica of their former home, Alara must step up in her first command of the Orville and attempt a heroic rescue. Meanwhile, Bortus and Klyden receive some happy, yet unexpected news.

Orville-besättningen splittras mellan kulturerna när Bortus och Klyden diskuterar om deras nyfödda avkomma skall genomgå en kontroversiell operation.

Ed och Orvilles besättning stöter på ett massivt skepp på drift i rymden, som riskerar att kollidera med en stjärna. Medan en del av besättningen ger sig ut för att hjälpa skeppets invånare, stannar Bortus, Gordon och John kvar och avvärjer en Krill-attack på ett annat Union-skepp.

När besättningen har räddat ett strandsatt skepp och dess attraktiva kapten (gästskådespelare Charlize Theron) blir Ed begeistrad av Orvilles nya gäst, medan Kelly misstänker att allt inte är som det verkar. Under tiden försöker Gordon lära Isaac konsten att utföra ett practical joke.

När Orville-besättningen besegrat en Krill-attack på en helt ny koloni skickar unionen Ed och Gordon på ett farligt uppdrag under täckmantel för att infiltrera ett Krill-skepp och stjäla en kopia av Krill-bibeln, "Anhkana", för att bättre förstå fienden.

När två Union-antropologer försvinner på en planet som liknar jorden på 2000-talet skickar Ed ut ett team under ledning av Kelly för att hitta dem, men uppdraget går snabbt fel när de inser att samhällets styre är helt baserad på ett offentligt röstningssystem för att utdöma straff.

Ed och besättningen ger sig ut för att rädda dr Finn, hennes två söner och Isaac när deras skyttel kastas ut i okontrollerat utrymme och de kraschlandar på en måne som är flera ljusår från Orville.

Orville kallas in för att förhandla ett fredsavtal mellan två stridande kulturer, men spänningen ökar allt mer mellan Ed och Kelly när en gammal bekant kommer ombord på skeppet. Under tiden förklarar Yaphit sin kärlek till dr Finn med överraskande resultat.

Kelly upptäcker att löjtnant John Lamarr är smartare än han verkar, så hon intalar Ed att befordra honom till en ledande position på fartyget efter att Orville har skadats av en mystisk rymdanomali som orsakar allvarliga effekter på allt som är levande.

Ed och Kelly funderar starkt på att bli tillsammans igen, men medan hon är på uppdrag med Isaac och Gordon för att undersöka en okontrollerad stjärnas ursprung kraschlandar de plötsligt på en planet från ett annat universum. Kelly fattar sedan ett beslut med oförutsedda långsiktiga konsekvenser på planeten, och sätter även Ed i en svår position.