Il dottor Murphy tratta un paziente che ha una malattia che non solo è di natura imprevedibile, ma anche diversa da qualsiasi cosa lui o il team abbia visto prima. La dottoressa Claire Brown continua a lavorare sul suo dolore, ancora scossa dalla morte del dottor Neil Melendez.

Con diversi candidati in lizza per la specializzazione al St. Bonaventure, il primario di chirurgia Dr. Audrey Lim incarica il Dr. Shaun Murphy, la Dr.ssa Claire Browne e il Dr. Alex Park di fare da mentori ai migliori concorrenti del primo anno. Mentre i loro allievi li seguono per un giorno, Shaun e Park si incontrano con Andrews per discutere di un difficile intervento chirurgico previsto per un minore. Più tardi, Shaun insulta inavvertitamente Lea mentre discute i pro e i contro della controversa operazione. E altrove, il dottor Morgan Reznick cerca l'aiuto di Claire e Lim per un consulto.

Il dottor Morgan Reznik e il dottor Shaun Murphy hanno una paziente incinta di due gemelli che ha dei dolori e sono costretti ad affrontare una decisione che nessuno vuole prendere. Nel frattempo, Shaun chiede a Lea di tornare a vivere qui nonostante le sue riserve

Il dottor Shaun Murphy mette in discussione la sua decisione di dare autonomia ai nuovi specializzandi quando la diagnosi errata di un paziente da parte di uno dei suoi specializzandi ha conseguenze disastrose. Nel frattempo, la dottoressa Claire Browne, il dottor Alex Park e il dottor Jordan Allen trattano una paziente con una ciste rotta che colpisce le funzioni chiave del suo cervello. E altrove, il dottor Morgan Reznick e Park legano su relazioni fallite

Mentre il capo di chirurgia Dr. Audrey Lim lotta per far fronte al trauma emotivo residuo del COVID-19, incontra un giovane veterano di guerra che combatte contro un debilitante PTSD. Dopo aver discusso il suo caso con la squadra, la dottoressa Claire Browne suggerisce un trattamento radicale per aiutarlo. Nel frattempo, ancora scosso dalla recente perdita del paziente del suo mentore, il dottor Shaun Murphy dichiara di non voler più insegnare ai nuovi residenti. E altrove, un paziente eccentrico fa divertire la squadra.

La dottoressa Morgan Reznick scopre che la ricchezza e l'ossessione del suo paziente di prolungare la sua vita è un mix pericoloso che potrebbe finire per costare più di quanto lui possa permettersi.

Il team cura una ginnasta adolescente che sperimenta complicazioni dal suo allenamento intensivo. Nel frattempo, Shaun incontra i genitori di Lea per la prima volta.

Lim è messa alla prova dalle circostanze uniche che circondano una paziente incinta con un tumore aggressivo. Altrove, dopo aver sbagliato la diagnosi di un paziente, Claire fa una scoperta sconcertante su certe pratiche dell'ospedale.

Quando l'ospedale è colpito da un attacco informatico che minaccia di spegnere le macchine salvavita, Lea raccoglie la sfida e cerca di superare in astuzia gli hacker per dimostrare se stessa. Nel frattempo, il team tratta un sopravvissuto al cancro, diventato un filantropo di successo, che nasconde un oscuro segreto.

Glassman si rimette in gioco accettando il difficile caso di un ragazzo, ma il dottor Andrews non vede la cosa di buon occhio. Lea si comporta in modo strano e Shaun si chiede come poterla aiutare.

Un rinomato chirurgo si rivolge al Saint Bonaventure per un problema. Nel frattempo, Shaun e Lea sono costretti a prendere una decisione che cambierà il corso della loro relazione.

La gravidanza di Lea impensierisce Sean, che si sente un po' messo da parte. Park e Morgan, tra alti e bassi, continuano a vedersi, ma gli atteggiamenti di Morgan infastidiscono Park.

Dopo aver scoperto il sesso del loro bambino non ancora nato, l'entusiasmo di Lea spinge Shaun a fare uno sforzo per essere un partner più solidale. Nel frattempo, la squadra cura un pilota della marina la cui diagnosi errata del medico precedente compromette le sue possibilità di un completo recupero.

Dopo che una protesta politica diventa violenta, la squadra corre per salvare due giovani vittime di arma da fuoco.

Shaun lotta con il suo ruolo di partner di Lea dopo che le complicazioni sorgono con la gravidanza e il suo istinto di medico professionista entra in gioco. Nel frattempo, il dottor Park, il dottor Andrews e Asher non sono d'accordo su come soddisfare i desideri di un paziente anziano.

La dottoressa Claire Brown e il team devono affrontare le dure verità su quali limiti sono disposti a superare quando uno degli idoli di Claire diventa suo paziente.

Shaun e Lea vanno in campeggio per distrarsi dal dolore per il loro aborto spontaneo. Nel frattempo, Morgan e Park discutono sul miglior corso di trattamento per il loro paziente.

Durante la prima parte del finale di stagione in due parti, il team di San Bonaventura si reca in Guatemala per una missione chirurgica per aiutare i pazienti di un ospedale rurale. Una volta lì, la squadra affronta una piccola comunità che ha un disperato bisogno del loro aiuto, ma a cui è assegnato l'arduo compito di identificare chi può aiutare di più. E mentre Shaun sembra prosperare in Guatemala, Lea sta ancora lottando con la perdita del suo bambino.

Durante la seconda parte del finale di stagione in due parti, il dottor Shaun Murphy deve eseguire un rischioso intervento chirurgico su un paziente senza elettricità quando la corrente si interrompe improvvisamente. Nel frattempo la relazione tra Lim e il dottor Mateo Rendón Osma si approfondisce mentre superano le difficoltà durante l'intervento.