Dr. Murphy behandelt een patiënt met een ziekte die niet alleen onvoorspelbaar van aard is, maar ook anders dan alles wat hij of het team eerder heeft gezien. Dr. Claire Brown blijft door haar verdriet heen werken, nog steeds aan het bijkomen van de dood van Dr. Neil Melendez.

Dr. Shaun Murphy en Dr. Marcus Andrews stellen vast dat hun patiënt besmet is met COVID-19. Terwijl ze worstelen om een constant evoluerend virus te begrijpen en voor te zijn, heeft Shaun moeite om zijn angsten en zorgen over het mogelijk in gevaar brengen van Lea's gezondheid in evenwicht te brengen en bij de vrouw van wie hij houdt te willen zijn. Ondertussen zoekt Claire via haar patiënten een manier om de dood van Melendez te bedroeven. In de COVID-19-afdeling wordt dr. Morgan Reznick een beetje softer terwijl ze zorgt voor zuster Petringa, die een beetje wijsheid overbrengt uit haar 40+ jarige verpleegcarrière. Elders bespreken Dr. Alex Park en Mia samen hun toekomst.

Terwijl verschillende kandidaten strijden om een residentie in St. Bonaventure, geeft hoofd chirurgie, dr. Audrey Lim, dr. Shaun Murphy, dr. Claire Browne en dr. Alex Park de opdracht om de beste eerstejaars-kandidaten te begeleiden. Terwijl hun leerlingen hen vandaag volgen, ontmoeten Shaun en Park Andrews om een moeilijke operatie voor een minderjarige te bespreken. Later beledigt Shaun onbedoeld Lea terwijl ze de voor- en nadelen van de controversiële operatie bespreekt. En elders roept dr. Morgan Reznick de hulp van Claire en Lim in voor een consult.

De zwangere patiënt van dr. Morgan Reznik en dr. Shaun Murphy met een tweeling heeft pijn en ze worden gedwongen te worstelen met een beslissing die niemand wil nemen. Ondertussen vraagt Shaun Lea om weer in te trekken, ondanks haar bedenkingen

Dr. Shaun Murphy zet vraagtekens bij zijn beslissing om de nieuwe bewoners autonomie te geven wanneer een van de verkeerde diagnoses van een patiënt door zijn stagiair ernstige gevolgen heeft. Ondertussen behandelen Dr. Claire Browne, Dr. Alex Park en Dr. Jordan Allen een patiënt met een gescheurde cyste die de belangrijkste functies van haar hersenen beïnvloedt. En elders, dr. Morgan Reznick en Park band over mislukte relaties.

Als hoofd chirurgie, dr. Audrey Lim, worstelt om het hoofd te bieden aan het resterende emotionele trauma van COVID-19, ontmoet ze een jonge oorlogsveteraan die vecht tegen PTSS. Nadat hij zijn zaak met het team heeft besproken, stelt dr. Claire Browne een radicale behandeling voor om hem te helpen. Ondertussen, nog steeds aan het bijkomen van het recente verlies van de patiënt van zijn mentee, verklaart Dr. Shaun Murphy dat hij de nieuwe bewoners niet meer wil lesgeven. En elders houdt een excentrieke patiënt het team bezig.

Dr. Morgan Reznick ontdekt dat de rijkdom en obsessie van haar patiënt om zijn leven te verlengen een gevaarlijke mix is die uiteindelijk meer kan kosten dan hij zich kan veroorloven.

Het team behandelt een jonge turnster die complicaties ondervindt van haar intensieve training. Shaun ontmoet Lea's ouders voor het eerst.

Lim wordt uitgedaagd door de unieke omstandigheden van een zwangere patiënt met een agressieve tumor. Elders doet Claire een onthutsende ontdekking over bepaalde praktijken in het ziekenhuis, nadat ze een verkeerde diagnose heeft gesteld bij een patiënt.

Wanneer het ziekenhuis wordt getroffen door een cyberaanval die levensreddende machines dreigt uit te schakelen, gaat Lea de uitdaging aan en probeert ze de hackers te slim af te zijn om zichzelf te bewijzen. Ondertussen behandelt het team een ​​inspirerende kankerpatiënt die een succesvolle filantroop is geworden en die een duister geheim herbergt.

Na een ongelooflijk unieke en gecompliceerde operatie aan de wervelkolom te hebben uitgevoerd, daagt Dr. Aaron Glassman de bewoners uit voor een kans om met hem mee te gaan in de operatiekamer. Ondertussen zijn Shaun en Morgan het oneens over de behandeling van een comateuze patiënt met een kankergezwel.

Wanneer een gerenommeerde chirurg naar St. Bonaventure komt voor behandeling, wordt het enthousiasme van het team snel overschaduwd door het gedrag van de dokter. Na het bestuderen van zijn zaak, ziet dr. Shaun Murphy een patroon dat hij herkent. Ondertussen worden Shaun en Lea gedwongen een levensveranderende beslissing te nemen die de loop van hun relatie zal veranderen.

Claire is verblind als haar afwezige vader aan haar deur verschijnt. Ondertussen voelt Shaun zich losgekoppeld van Lea, wat spanning in hun relatie veroorzaakt.

Nadat ze het geslacht van hun ongeboren kind heeft ontdekt, zet Lea's enthousiasme Shaun ertoe aan zich in te spannen om een ​​meer ondersteunende partner te zijn. Ondertussen behandelt het team een ​​marinepiloot wiens eerdere arts een verkeerde diagnose heeft gesteld, waardoor haar kansen op volledig herstel in gevaar komen.

Nadat een politiek protest gewelddadig wordt, haast het team zich om twee jonge slachtoffers van geweerschoten te redden.

Shaun worstelt met zijn rol als Lea's partner nadat er complicaties zijn opgetreden met de zwangerschap en zijn instincten als medisch professional beginnen. Ondertussen zijn Dr. Park, Dr. Andrews en Asher het niet eens over hoe ze aan de wensen van een oudere patiënt moeten voldoen.

Dr. Claire Browne en het team moeten harde waarheden onder ogen zien over de grenzen die ze willen overschrijden als een van Claires idolen haar patiënt wordt.

Shaun en Lea gaan kamperen om zichzelf af te leiden van hun verdriet over hun miskraam. Ondertussen maken Morgan en Park ruzie over de beste behandeling voor hun patiënt.

Tijdens deel één van de tweedelige seizoensfinale reist het St. Bonaventure-team naar Guatemala voor een chirurgische missie om patiënten in een landelijk ziekenhuis te helpen. Eenmaal daar aangekomen, wordt het team geconfronteerd met een kleine gemeenschap die hun hulp hard nodig heeft, maar de ontmoedigende taak wordt toebedeeld om uit te zoeken wie ze het meest kunnen helpen. En terwijl Shaun het goed lijkt te doen in Guatemala, worstelt Lea nog steeds met het verlies van haar baby.