June doit faire face aux conséquences du meurtre de Fred. Effrayée, Serena prend une décision inattendue.

Tandis que June et Moira rejoignent des rebelles aux avant-postes, Serena compte sur son veuvage et sa grossesse pour retrouver son statut. Tante Lydia remet ses méthodes en question.

Après s'être débarrassée du commandant Waterford, June poursuit son combat afin de retrouver sa fille Hannah alors que l'influence de Gilead s'étend au Canada. De son côté, le commandant Lawrence collabore avec Tante Lydia et tente de réformer...

June et Luke veulent retourner à Gilead pour sauver leur fille Hannah, mais leur périple s'annonce périlleux. De son côté, Serena fait connaissance avec ses hôtes, dont la fervente madame Wheeler.

Au cours de leur mission, June et Luke se retrouvent en très mauvaise posture et craignent d'être séparés. Tandis que Serena se sent menacée par ses bienfaiteurs, Nick et Lawrence prennent une initiative étonnante.

En cavale, Serena et June confrontent leurs opinions. Si la première finit par s'excuser, la seconde refuse catégoriquement de lui pardonner. Les deux ennemies vont devoir malgré tout s'entendre. Toujours aussi intense, cette cinquième et avant-dernière saison se concentre sur l'opposition entre June et Serena.

Serena touche le fond et se cherche des alliés, ne sachant plus à qui faire confiance. De son côté, le commandant Lawrence évoque un projet sur lequel June mise afin de retrouver Hannah. Mais Luke se montre plus sceptique.

June, Luke et Tuello préparent l'assaut contre Gilead pour sauver Hannah. La tension monte entre Serena et Mme Wheeler.

Après les derniers événements, June ne se sent plus en sécurité au Canada. Janine panique en apprenant qu'elle va à nouveau être placée comme servante dans un foyer. Toujours aussi intense, cette cinquième et avant-dernière saison se concentre sur l'opposition entre June et Serena.