平穏な郊外のウィステリア通りで主婦メアリー・アリス・ヤングが謎の自殺を図る。隣人のスーザン、リネット、ブリー、ガブリエルは彼女が自殺した理由がわからず、動揺する。そして遺品の中から見つかった脅迫状を元に真相究明に乗り出す彼女たち。

スーザンとイーディはマイクをめぐってライバル意識を燃やす。ガブリエルは年下のジョンとの不倫現場の目撃を避けるため、密会することに。一方、ヤング家では息子のザックが父親ポールの怪しい行動を目撃してしまう。

メアリー・アリスが計画していた食事会を彼女のために決行すべきだと提案したスーザン。そして離婚した元夫と些細なことでまた口論になり、なぜか素っ裸で家から閉め出されてしまったところ、不運にも思いを抱いているマイクに目撃されてしまう。

問題児の双子のことでお手上げのリネット。最終手段として学校の担任に薦められた注意欠陥生涯の薬に手を出すか迷う。一方、イーディー邸の火事で疑いをかけられたスーザンはフーバーさんに恐喝のような要求を次々と突きつけられる。

スーザンは留守にする隣人から猫の世話を頼まれるが、そこで家宅侵入に結びつくある証拠品を発見する。危機感が高まり、見回りを始める住人。一方、ガブリエルはカルロスの母ホワニータが遊びに来たことで、ジョンと密会できずにいた。

姑ホワニータにギャンブル癖があることを知ったガブリエルは、ホワニータをカジノのバイキングに置き去りにし、ジョンとの密会を楽しむ。一方、スーザンは療養施設に入ったザックの様子が気になり、娘のジュリーを送り込む。

突然マイクを訪ねてきた美女のケンドラの存在が気になるスーザンとイーディは、尾行を開始。姑ホワニータに浮気の証拠をつかまれたガブリエルは宣戦布告を告げられ、大ピンチ。そしてトムの上司夫婦のために食事会を開いたリネットは仕事の話に口出ししてしまい、トムの立場がなくなる。

子作りに励みたいと宣言するカルロスに愕然とするガブリエル。マイクとの恋愛関係をスタートさせたスーザンは、あるものを発見し、マイクへの不信感を募らせてしまう。そして、メアリー・アリスへ宛てた謎の脅迫状の詳細が明らかになる。

リネットはついに優秀なベビーシッターを引き抜くことに成功。そしてジョンと別れたガブリエルは、ファッション・ショーを企画する。だが、そんな矢先にガブリエルの家にパトカーが現れる。果たして誰が連行されるのだろうか？

完璧だと思われたブリーの結婚生活も謎の女メイシー・ギボンズによって危機へと陥る。リネットは優秀なベビーシッターにすっかりなついてしまった子供たちを見て、母親としての寂しさを感じ始めていた。そしてスーザンは、ジュリーの部屋の前で思いがけない侵入者を発見する。

ソリス家の銀行預金口座が凍結され、モデル業を開始したガブリエル。元夫カールの過去の浮気を告白されたスーザンは激怒する。ブリーは夫とのやり切れない気持ちの捌け口として薬局のジョージと親しくなり始めるが・・・。

マーサ・フーバーの遺体発見の衝撃事実が近所に広まる。そしてフーバーさんの日記に綴られていた事実。スーザンはついにイーディに自分が家を燃やしたことを白状するが・・・。一方、マイクが引っ越してきた本当の目的も明らかになる。

トムの父ロドニーがリネットの留守中に女性を連れ込むが、リネットに見つかってしまう。ジュリーとザックのキスの現場を目撃したスーザンは2人を必死に引き離そうとする。そしてザックが知っている謎の「デーナ」の話。これは果たして母親のメアリー・アリスの自殺の手がかりとなるのだろうか？

レックスはブリーに、メイシー・ギボンズが満たしてくれた性的欲求を夫婦関係の修復のため、試して欲しいと要求する。ディアドラの独自の捜索を続けるマイクは危険にさらされ、スーザンとの関係にも影響が・・・。

ジョンのルームメイトのジャスティンに「2人の関係をばらす」と脅迫を受け、関係を迫られるガブリエル。リネットは昇進のチャンスをもらって喜ぶトムをよそに、家族との時間が減ることを恐れ、ある行動に出る。そしてスーザンはついにマイクの隠されていた過去を知ることになる。

メイシー・ギボンズとレックスの関係が近所に知れ渡ってしまったブリー。一方、バークリフ学院であたまじらみの流行の原因の疑いをかけられたリネットの息子たち。そしてスーザンとイーディは手を組み、怪しいポール・ヤングの身辺調査を開始。

姑ホワニータが病院で息を引き取った。しかし、ホワニータが不倫の事実を隠し通したかどうか気がかりなガブリエル。ブリーとレックスは、手に負えないアンドリューを更生施設へ送り出す決心を固める。

ブリーに子供たちを預けたリネットは、ブリーが彼らにしつけとして体罰を与えた事実に対して、激しく非難をする。一方、刑務所に入所することになったカルロスは、ガブリエルに「婚姻後契約」を突きつける。そして警察はついにポールに謎のおもちゃ箱について、調査を広げる。

リネットはスカーボ家の向かいに住む長年の天敵であったマクラスキーさんと意外なきっかけにより、友情が芽生える。独自に捜査を続けるマイクは、新たに入手した情報から意外な事実を発見してしまう。

夫のトムがずっと隠し事をしていたことを知ったリネットは絶望する。避妊ピルをすり変えていた犯人がカルロスだと知り、衝撃を受けるガブリエル。そしてジョージとブリーの親密な関係に嫉妬を抱くレックス。プラトニックな関係だと言い張るブリーだが、果たして怪しげなジョージの心境はいかに？

ガブリエルが妊娠？父親が誰なのか気がかりなガブリエル。謎の多いマイクの正体を確かめるため、ある行動に出たスーザン。そんな中、フーバーさんの姉フェリシアの行動により、ヤング家の謎の真相が明らかになる。

マイクと仲直りし、幸せの絶頂にいたスーザンに嫉妬するイーディ。そしてそれぞれの理由で妻に対し、復讐心に燃えるカルロスとレックス。そんなウィステリアに引っ越してきたアップルワイト家もまた秘密を隠しているようだ。