Peu de temps après la défaite du premier jour de Callaghan et Hiro à l'Institut de Technologie de San Fransokyo, Hiro découvre la puce de personnalité de Baymax et reconstruit son squelette. Pendant ce temps, Fred essaie de convaincre le groupe réticent de retourner à la lutte contre le crime comme l'équipe de super-héros Big Hero 6. Yama est embauché par le mystérieux Obake pour voler un presse-papiers inhabituel du professeur Granville, le nouveau doyen de la SFIT. Hiro se précipite le processus de reconstruction et le squelette s'échappe et est capturé par Yama et son équipage. Yama pousse Hiro à récupérer le presse-papiers en échange du squelette.

Le professeur Granville pose Hiro avec Karmi, un étudiant en biologie. Karmi méprise Hiro pour la remplacer en tant que la plus jeune étudiante à rejoindre SFIT, mais ironiquement, elle a le béguin pour l'alter ego de Hiro qu'elle n'arrive pas à reconnaître. Pendant ce temps, le Big Hero 6 affronte Barb et Juniper, connus collectivement sous le nom de High Voltage. Afin d'aider, Fred doit rendre visite à son ennemi juré, Richardson Mole, qui a en sa possession le numéro 188 de Captain Fancy. À la fin, la mission de Fred s'est révélée être que l'identité de Hiro n'était pas remarquée et que l'équipe sortait facilement High Voltage. Hiro se rend compte que Granville l'a mis en place avec Karmi pour l'aider à devenir plus sociale. Karmi gagne un peu de respect pour Hiro, mais pense maintenant qu'il "a mal" pour elle.

Après avoir congelé accidentellement son appartement et son colocataire, Honey Lemon demande à rester chez Go Go, ce qui amènerait ce dernier à s'irriter de la personnalité positive de l'ancien. En entrant, un criminel pathétique nommé Dibs vole le porte-monnaie de Honey. Il découvre bientôt la dernière invention d'Alistair Krei, une arnaque de l'émetteur de microbots de Hiro, et essaie de voler cela aussi. Un accident avec les deux gadgets le transforme en un monstre glob, plus tard surnommé Globby, et il commence à bouleverser San Fransokyo. Honey refuse de croire que quelqu'un a volé son sac à main, mais en rencontrant Globby devient morose et opprimé. Lorsque Big Hero 6 affronte finalement Globby, qui a kidnappé Krei, Go Go convainc Honey de lui donner des conseils positifs et redevient heureux. Cependant, Globby prend le conseil de Honey et décide de devenir un super méchant à la place.

Fred est inquiet au sujet de son prochain Bro-Tillion en raison des mésaventures passées impliquant sa mère et rival de milliardaire Beverly Samantha "Binky" Mole que Mme Frederickson continue à essayer d'impressionner. Le gang aide Fred à se préparer et Hiro parvient à faire servir Tante Cass comme traiteur après l'annulation de l'autre. Pendant la célébration cependant, le rival de M. Frederickson Baron Von Steamer arrive en essayant de kidnapper Fred comme vengeance de l'époque de M. Frederickson en tant que Boss Awesome. Il kidnappe Wasabi à la place et le reste de l'équipe finit par contacter M. Frederickson pour obtenir des conseils. Ils trouvent la cachette de Steamer et Fred utilise ce qu'il a appris pour vaincre Steamer qui s'échappe. Ensuite, ils tiennent Bro-Tillion de Fred au restaurant de la tante Cass et Mme Frederickson surmonte son insécurité au sujet de Binky.

Ninja-chef Momakase vole un appareil de gravité de Krei. Alors que le Big Hero 6 enquête, Hiro indique accidentellement qu'il n'étudie pas à Cass qui va à Good Luck Alley pour le chercher. Elle se retrouve à une compétition culinaire souterraine contre son idole méchante Bolton Gramersi et gagne en réalité en prenant ses couteaux dans le processus.Pendant ce temps, Yama, l'employeur de Momakase, révèle qu'elle n'a volé que la moitié du dispositif de gravité. Elle vole l'autre moitié, mais se retourne contre Yama pour vendre l'appareil sur le marché noir. Hiro s'inquiète pour les courses de fin de soirée de Cass et découvre son secret. Cass se heurte à Momakase qui commence aussi à se battre contre Big Hero 6. Cass et Big Hero 6 deviennent victorieux et Bolton s'excuse auprès de Cass rendant ses couteaux à sa collection maintenant grande.

Go Go part pour un moment seul qui dérange Hiro, alors lui, Fred et Baymax décident de la suivre. Ils découvrent qu'elle va dans les bois de Muirahara pour aller observer les oiseaux, mais ils finissent par se perdre quand toute leur technologie, y compris Baymax, commence à mal fonctionner. Hiro et Fred rencontrent Ned Ludd, un promoteur immobilier qui a disparu après qu'une étrange météorite, qu'il a nommée Bessie, s'est écrasée devant lui. Prenant comme un signe de se détourner de la technologie, il a vécu dans les bois depuis. Après avoir vu Baymax, Ludd le kidnappe dans un effort pour le jeter d'une falaise. Go Go apprend de Wasabi et Honey à propos de la situation difficile de Hiro et Fred et les trois rejoignent les deux pour aider à sauver Baymax. Ils parviennent à déjouer Ludd, qui se blesse, et le font réparer par Baymax, bien qu'il leur dise de partir immédiatement.

Hiro est démoralisé quand son dernier projet d'école échoue spectaculairement; l'équipe doit affronter le méchant incompétent, Globby.

Après que Tante Cass découvre presque l'appartenance secrète de Hiro au Big Hero 6, Hiro tente de l'héberger avec quelqu'un pour la distraire.

Bien qu'il soit visiblement malade, Hiro refuse d'écouter ses coéquipiers et Baymax et ne regarde que de loin alors qu'ils se battent contre l'équipe de mercenaires Mad Jacks.

Mr. Sparkles menace de blesser le chat Mochi de Hiro pour forcer Go Go à rejoindre une partie. Mais elle a très peur des apparitions publiques.

Wasabi et Hiro doivent collaborer pour sauver l'équipe.

Hiro cherche à avoir un super-pouvoir.

Honey Lemon suit des cours dans une école rivale.

Karmi écrit une fan-fiction sur les Nouveaux Héros.

Hiro crée Mini-Max, un petit robot-coéquipier.

Richardson Mole intègre l'équipe des Nouveaux Héros.

Un monstre fait des ravages dans San Fransokyo.

Le Baron Von Vapeur gâche la fête d'anniversaire de Wasabi.

Hiro se retrouve à un nouveau à faire du bot-fight.

Hiro voit Tadashi en ville.

Le projet de fin de semestre de Hiro est trop dangereux.