Na een persoonlijke tragedie wil Bryan Mills wraak nemen door een meedogenloze kartelleider uit te schakelen. Ondertussen wordt Bryan gerekruteerd door een geheim team van de Amerikaanse inlichtingendienst onder leiding van Christina Hart.

Na weken aan de zijlijn te hebben gestaan, mag Bryan eindelijk het veld in. De missie onthult een sinistere samenzwering rondom de dood van een overheidsmedewerker. Ondertussen zoekt Hart contact met een man uit haar verleden.

Bryan en z'n team zoeken naar een vermoedelijke terrorist die ontvoerd is, en ontdekken zo een dieper complot in hun eigen overheid. Christina krijgt verontrustend nieuws en zoekt steun bij Harry. Asha zegt dat ze zich zorgen maakt over Bryans obsessie met Mejia.

Omdat Riley per se de waarheid wil weten achter een dodelijk medicijn dat aan veteranen wordt gegeven, wordt het kind van haar informant ontvoerd. Bryan negeert bevelen om het kind te redden en de waarheid te achterhalen. Asha schrikt van een inbraak in haar flat, maar een nieuwe buur helpt haar.

Christina wil dat er gevoelige documenten uit Zürich worden teruggehaald om een economische en politieke ramp te voorkomen.

ODNI moet een Russische FSB-agent helpen met overlopen, maar de zwangere vriendin van een agent zorgt voor complicaties. Ondertussen gaat Christina tegen de regels in om een mol in de CIA te ontmaskeren en leidt Johns poging om het probleem van z'n broer met een lokale bende op te lossen tot een spirituele crisis.

Tijdens een poging om een wapendeal van Mejia tegen te houden wordt Bryan gevangen genomen. Terwijl hij met zijn ODNI-training probeert te overleven, probeert het team een gewaagde reddingsactie. Ondertussen gaan Bryan en Asha een stap verder met hun relatie.

ODNI helpt een Israëlische spion met alzheimer, wiens eigen organisatie haar wil vermoorden. Christina is bang dat haar dit ook zal overkomen nu ze vanuit haar eigen organisatie bedreigd wordt, en Bryans wantrouwen tegenover Asha leidt tot een pijnlijke ruzie.

ODNI moet Mejia overdragen aan de FBI, maar horen van de plannen van het kartel om de overdracht te kapen.

Als de FBI dreigt om Christina het leiderschap te ontnemen, voeren Bryan en John een niet goedgekeurde missie uit om Mejia's mannen te stoppen voor ze de grens oversteken. Zonder bondgenoten zetten de ODIN hun banen, hun levens, en de levens van hun dierbaren op het spel.