Nachdem er einen persönlichen Schicksalsschlag erlitten hat, begibt sich Bryan Mills rachgierig auf die Mission, einen skrupellosen Kartellchef zur Strecke zu bringen. Unterdessen rekrutiert ein geheimes US Spionageteam, angeführt von Christina Hart, Bryan als Agent.

Nachdem er wochenlang auf der Ersatzbank sitzen musste, bekommt Bryan endlich die Chance, in den Einsatz zu gehen. Die folgende Mission deckt eine finstere Verschwörung rund um den Tod eines Regierungsbeamten auf. Unterdessen nimmt Hart Kontakt zu einem Mann aus ihrer Vergangenheit auf.

Bryan und das Team kämpfen darum, einen mutmaßlichen Terroristen aufzuhalten, bevor er einen Anschlag ausführen kann, aber die Situation ist viel komplizierter, als sie erscheint. Unterdessen wird Hart durch einen erschreckenden medizinischen Befund verunsichert.

Rileys Drängen, die Wahrheit hinter einem tödlichen Medikament aufzudecken, das Kriegsveteranen verabreicht wird, hat zur Folge, dass die Tochter ihres Informanten entführt wird.

Der Direktor der nationalen Nachrichtendienste wird gebeten, das Überlaufen eines russischen FSB Agenten zu ermöglichen, aber die schwangere Freundin des Agenten durchkreuzt den Plan des Teams.

Bei den Bemühungen des Teams, eine Waffenoperation von Mejia zu verhindern, wird Bryan gefangen genommen. Während er auf sein Geheimdienst-Training vertraut, um zu überleben, unternimmt das Team einen gewagten Rettungsversuch. Unterdessen heben Bryan und Asha ihre Beziehung auf die nächste Stufe.

Das ODNI (2. Team) assistiert einer israelischen Spionin mit einer frühen Form von Alzheimer, deren eigene Agency darauf aus ist sie zu töten.

Das ODNI (2. Team) ist gezwungen, Mejia an das FBI auszuliefern, kriegt jedoch Wind von den Plänen des Kartells, die Übergabe zu überfallen.

Während das FBI droht, Christina das Kommando zu entziehen, führen Bryan und John eine gefährliche Mission an, um Mejias Helfer aufzuhalten, bevor sie die Grenze überschreiten. Ohne Verbündete als Unterstützung riskiert das ODNI (2. Team), seine Jobs, sein Leben und nahestehende Menschen zu verlieren.