Ex-MI6-Agent Russ Taylor rekrutiert die ehemaligen Phoenix Foundation-Mitglieder Mac, Riley, Bozer, Matty und Desi, um eine Biowaffe zu jagen, die von einer mysteriösen Organisation für einen verheerenden Angriff auf eine amerikanische Großstadt eingesetzt werden soll.

Der General des Verteidigungsministeriums John Acosta rekrutiert MacGyver, um ein streng geheimes Projekt aus einem Militärlabor zu stehlen, um Sicherheitslücken zu finden. Doch als sich herausstellt, dass der General einen Angriff mit der Waffe plant, muss Phoenix Acosta aufhalten, bevor die Waffe hochgeladen wird.

MacGyver und das Team gehen an Bord eines Flugzeugs, das sich mitten im Flug befindet, als der Pilot einen Herzinfarkt erleidet, und entdecken, dass der medizinische Notfall beabsichtigt war.

Als MacGyver schnell arbeitet, um Überlebende aus einem eingestürzten Gebäude in Deutschland zu retten, entdeckt er eine neue Sicherheitsbedrohung - eine 1.000 Pfund schwere, nicht gezündete Bombe aus dem Zweiten Weltkrieg, die unter den Trümmern versteckt ist.

Um die Hauptakteure des Kodex ausfindig zu machen und ihnen den Geldhahn zuzudrehen, geht Desi undercover, um eine Fußballmannschaft zu infiltrieren und den korrupten Spieler zu finden, der mit der Schattenorganisation zusammenarbeitet.

Eine Verabredung zu zweit endet im Chaos, als Mac und Desi Zeugen eines Mordes im hinteren Teil des Restaurants werden. Während sie versuchen, den Mörder zu finden, versucht Riley, ihrem neuen Freund Aubrey das Geheimnis über die "Tagesjobs" von ihr und ihren Freunden zu verheimlichen.

Nachdem Oversight bei einem Bombenanschlag fast getötet wird, rekrutiert er Mac, um ihm bei der Suche nach dem mutmaßlichen Bombenleger Mason zu helfen. Als Mason jedoch enthüllt, dass er die Bombe nicht gelegt hat, schließen sich die drei zusammen, um Codex aufzuspüren, die Schattenorganisation, die ihnen eine Falle gestellt hat. Außerdem lernt Mac seine Tante Gwendolyn kennen.

Während Macs Freunde ihn in seiner Trauer umgeben, wird das Stromnetz von Los Angeles durch einen Ransomware-Angriff als Geisel genommen, was zu einem stadtweiten Stromausfall führt, und das Team entdeckt, dass der verwendete Code vor Jahren von Riley geschrieben wurde

Als Mac in einen Traumzustand versetzt wird, der ihm helfen soll, sich an wichtige Beweise zu erinnern, die in Nikola Teslas geheimem Labor gefunden wurden und den tödlichen Plan von Codex stoppen könnten, trifft er auf Nikola Tesla, Alexander Graham Bell, Thomas Edison ... und seine Mutter.

Mac wird in einer gefälschten Gefängniszelle mit einem Top-Agenten des Codex, The Merchant, zusammengebracht, um sein Vertrauen zu gewinnen und Informationen über ihren nächsten Schritt zu erhalten.

Das Phoenix-Team wird für immer verändert, als MacGyvers Tante Gwen sich in seinen Kopf setzt und Mac und Riley überredet, sich dem Codex anzuschließen. Außerdem tragen Matty und Russ ihre Bedenken über Codex ins Weiße Haus.

Mac und Riley arbeiten undercover für Codex und hoffen, die Organisation von innen heraus zu stoppen. Ihre Mission wird jedoch unterbrochen, als Russ, Desi und das Phoenix-Team versuchen, Codex an der Zündung einer Massenvernichtungswaffe zu hindern, wobei Mac und Riley ins Fadenkreuz geraten. Außerdem entdeckt das Team Russ' wahren Grund für den Kauf der Phoenix Foundation.