Macin uusi, rauhallinen elämä nigerialaisessa kylässä katkeaa äkisti, kun hän kuulee Jackin olevan liemessä. Pelastaakseen ystävänsä kostonhimoisen sotilasdiktaattorin kynsistä Mac on valmis unohtamaan erimielisyydet isänsä kanssa ja palaamaan Phoenix-säätiön palvelukseen, joskin vain tilapäisesti. Menneisyys ei kuitenkaan jätä miestä rauhaan.

Jillin kohtalon jälkeen Mac palaa virallisesti Phoenixin riveihin napatakseen Murdocin. Hänet kuitenkin temmataan mukaan epäviralliseen pelastusoperaatioon ulkomailla, kun Jackin vanha tuttava erikoisjoukoista joutuu pakosalle terrorismisyytösten vuoksi.

Mac, Bozer, Riley ja Leanna soluttautuvat yliopistolle selvittääkseen, kuka värvää opiskelijoita terrori-iskuihin, joissa käytetään uusia, läpinäkyviä pommeja. Sillä aikaa Jack toimii palkkionmetsästäjä Billy Coltonin apurina tämän jahdatessa karkuria. Keikka ei mene ihan putkeen.

Mac ja Riley joutuvat tiukkaan paikkaan Georgiassa, kun he yrittävät toimittaa säiliöautollisen nestehappea lastensairaalaan. Tehtävää vaikeuttavat kapinallisjoukot ja arvokasta lastia havittelevat rikolliset. Toiminnan tiimellyksessä Mac vatvoo isäsuhdettaan.

Mac ja Jack rientävät apuun, kun vanhemman MacGyverin operaatio Meksikossa menee pieleen. Perillä paljastuu, että James on napannut kartellipomo Luis Gomezin saadakseen selville konnaksi kääntyneen vanhan toverinsa, Jonah Walshin, olinpaikan. Ensin on kuitenkin selvittävä vihamieliseltä maaperältä takaisin kotimaan kamaralle keskellä Kuolleiden päivän juhlamenoja.

Murdoc sieppaa MacGyverin tyttöystävän pakottaakseen Macin auttamaan poikansa pelastamisessa kidnappaajien kynsistä. Jackin ja Bozerin etsiessä Nashaa Murdocin ja Macin tie vie Kolumbiaan, missä kuvioihin ilmestyy vaarallinen henkilö Murdocin menneisyydestä.

Matty lähettää MacGyverin ja kumppanit Ghanaan etsimään tietokonetta, joka sisältää arkaluonteista materiaalia. Kone on päätynyt kaatopaikalle, jota pyörittää vaikutusvaltainen ja häikäilemätön konna. Tarkoituksena on pelastaa salaperäinen tiedosto, "Sudenkorento", koneen kiintolevyltä. Enempää ei kerrota, mikä saa tiimin pohtimaan, miksi asia on niin tärkeä Mattylle.

Pahamaineisen Kummituksen tiedetään suunnittelevan uutta pommi-iskua. Se on estettävä ja mies saatava kiinni. Avukseen Phoenix-tiimi saa brittiläisen tiedustelu-upseerin, jolla on tietoja Kummituksen olinpaikasta. Mac pääsee vihdoin vanhan vihollisensa jäljille, mutta mitä pirullisella pommimiehellä onkaan mielessä?

Valtion laboratoriosta häviää tappavan vaarallinen virus. Mac ja kumppanit seuraavat jälkiä Romaniaan yrittäessään estää pandemian. Billy ja Riley lähtevät tien päälle. Matkalla riittää mutkia, ja lopussa odottaa yllätys.

Matty kertoo Phoenix-tiimille totuuden aviomiehestään Ethanista, joka soluttautui rikollisjärjestöön kahdeksan vuotta sitten ja uhkaa nyt paljastua CIA-agentiksi. Koko porukka suuntaa Kaakkois-Aasiaan pelastamaan Ethania, mutta perillä Matty saa tietää miehensä uudesta elämästä.

Macin ja Jackin miniloma Las Vegasissa tyssää alkuunsa, kun kostonhimoinen hahmo menneisyydestä iskee. Kaksikko herää kahleissa karusta betonihuoneesta, jonka ainoa uloskäynti avautuu karmaisevalla ehdolla: yksi elää, yksi kuolee. Sillä välin Matty lähettää Rileyn, Bozerin ja Leannan Milanoon varastamaan terroristitietoja sisältävän timantin prinsessalta.

Phoenix-tiimi yhdistää voimansa Charlotte Colen, perheenäidin ja mestarivarkaan, kanssa. Tarkoituksena on napata "Välittäjänä" tunnettu konna, joka palkkaa Charlotten varastamaan likaisen pommin venäläisyrityksen huipputurvallisesta laboratoriosta.

MacGyver vie Rileyn ja Bozerin erämaahan opettaakseen näille selviytymistaitoja. Harjoitus muuttuu totiseksi, kun Mac joutuu kadonneita rahoja etsivien roistojen vangiksi. Rileyn ja Bozerin on etsittävä ja pelastettava oppaansa oppimiensa taitojen ja neuvokkuutensa avulla. Toisaalla Matty ja Jack ryhtyvät toimeen, kun vihamiehet uhkaavat Ethania perheineen.

Uusi tulokas Desi saa tulikasteen, kun Phoenix-tiimi saa tehtäväkseen suojella ATF-viraston asekoiraa, jonka päästä on luvattu palkkio. Hyökkäyksen yhteydessä Cody-koira karkaa, ja karvainen agentti on löydettävä ennen kuin joku korjaa palkkion.

MacGyver ja Desi rientävät Azerbaidzaniin, kun Macin kehittämää kokeellista valotutkaa testannut lentokone syöksyy maahan. Perillä paljastuu, että lentäjä onkin hengissä - ja että lentokonetta sabotoitiin. Nyt kolmikon on löydettävä syyllinen ja samalla vältyttävä jäämästä itse kiinni. Kotipuolessa Riley yrittää selvittää, kuka hakkeroi hänet ja Elwoodin ongelmiin.

Mac, Riley ja Desi matkustavat Grönlantiin selvittämään mysteeriä kansainvälisessä siemenholvissa. Kolmikko pääsee Pohjois-Korean varastoista kadonneen siemenpaketin jäljille. Kyseisistä siemenistä voidaan valmistaa tappavaa myrkkyä, ja nyt mahdollinen terroriteko on estettävä ennen kansainvälistä selkkausta. Sillä välin Bozer ja Leanna yrittävät selvittää, mitä Macin isä oikein salailee.

Kuolleeksi luullun Nicholas Helmanin epäillään olevan tuoreiden murhien takana. Mestaritappajan nappaamiseksi Phoenixin on turvauduttava Helmanin parhaiten tuntevan henkilön ja entisen suojatin, Murdocin, apuun.

Bozer pääsee uuden firman auton rattiin, mutta huomaa kauhukseen istuvansa pommin päällä - ja nyt jalka on pidettävä jarrulla, tai räjähtää. Pommia yritetään purkaa Rileyn johdolla, Mac kun seikkailee Desin kanssa kaukana Bosniassa, missä he sotkeutuvat rajakahakkaan.

Nuori amerikkalaispari katoaa Kolumbiassa osallistuttuaan vaaralliseen haasteeseen. Ulkoministeriön kieltäydyttyä auttamasta pelastustehtävä lankeaa Phoenixille, ja Macin johdolla reppureissaajiksi tekeytyneet agentit lähtevät etsimään kadonneita.

Ethan Reigns tarvitsee apua, kun tuttu rikollisjärjestö kidnappaa hänen perheensä. Mattyn on päätettävä, ryhtyäkö maanpetokseen ex-puolisonsa auttamiseksi. Sillä välin Riley suuntaa Billyn ja Mama Coltonin kanssa Pariisiin kahden karkurin perässä. Rakkauden kaupungissa tarjolla on kuitenkin sydänsuruja.

Mac joutuu mahdottoman valinnan eteen, kun katalan vihollisen pirullinen juoni paljastuu: pelastaako ystävän henki vaiko satoja viattomia? Käy ilmi, että kaiken takana on kostonhimoinen hahmo isä ja poika MacGyverin menneisyydestä.