Após perderem o diretor dos serviços de informação, os agentes especiais do governo americano MacGyver e Dalton recrutam um novo hacker, Riley Davis, e partem em busca de um vírus roubado que poderá devastar milhões.

Após a antiga parceira da CIA de Jack ser capturada numa missão para derrubar um traficante em Caracas, Mac e Riley ajudam-no a resgatá-la. Entretanto, Mac continua a procurar pistas do paradeiro de Nikki.

MacGyver e a equipa estão na Malásia para extrair o contabilista de um grupo terrorista, Ralph, que é a chave para um ataque iminente. Mas a missão não corre bem quando o homem é baleado e agora, com apenas uma carta de condução e desinfetante de mãos disponível, MacGyver tem que manter Ralph vivo para descobrir os planos dos terroristas.

Mac e Jack juntam-se a versão mais antigas de si próprios, um programador de bombas russo e o seu treinador para desativar uma ogiva da era soviética em Moscovo. Mas quando o computador antiquado necessário para desactivar a ogiva fica inoperacional, Mac tem que encontrar uma maneira de o reparar apenas com fita cola e fio de arame a tempo de evitar uma nova Guerra Fria.

Usando apenas um apoio de braço, uma barra e um palito, MacGyver tem de arranjar um comboio para proteger uma pessoa que tem provas de que o seu chefe anda a vender drogas a inimigos dos EUA.

Usando apenas uma chave inglesa e uma corda, MacGyver tem de desativar uma bomba colocada perto das Nações Unidas pelo seu antigo rival, "O Fantasma" (Niko Nicotera), um criminoso conhecido cujo trabalho matou o seu mentor. MacGyver tem de encontrar o seu paradeiro antes que ele volte a atacar.

MacGyver tem a missão secreta de agir como recluso numa prisão de alta segurança para fazer sair El Noche, uma peça-chave no mundo da droga, usando apenas pilhas e sal, e segui-lo à localização secreta do seu cartel, desmantelando-o.

Quando MacGyver fica frente a frente com Murdoc, um assassino internacional contratado para o matar, Mac tem de se defender a si próprio e a Bozer, armado apenas com um saca-rolhas e rolos de cozinha. E ainda, Bozer sente-se completamente traído quando finalmente fica a saber a verdadeira identidade de Mac.

Mac e a equipa não têm tempo para recordar os velhos tempos quando vão visitar a terra natal de Mac e Bozer quando começam imediatamente em busca de um prodígio raptado, Valerie (Amiah Miller), da antiga escola de Mac. Com apenas alicates e cabo de altifalante disponível, Mac trabalha para resgatar a jovem génio com quem tem tanto em comum.

MacGyver e Jack procuram Riley usando um microondas e uma tomada múltipla após ela desaparecer misteriosamente e entrar na NSA, possivelmente desencadeando uma terceira guerra mundial. E ainda, Bozer vai na sua primeira missão oficial e Jack desabafa sobre a sua história com a mãe de Riley, Diane.

Usando uma chave de fendas e um repelente para insetos, MacGyver tem de encontrar o espião americano que está a providenciar informação secreta à organização que está a tentar derrubar a Fundação Fénix. E ainda, Sarah volta para ajudar com a missão e Nikki reaparece, mas Mac não consegue dizer de que lado ela está.

No regresso após a captura de um criminoso de guerra, o helicóptero de Mac e Jack despenha-se numa área remota do Cazaquistão, ferindo o piloto e fazendo com que o prisioneiro fuja com a arma de Jack. Usando uma lâmina grande e uma garrafa de água, MacGyver tem de conseguir ajuda à medida que a condição do piloto se deteriora e antes que o criminoso de guerra os faça prisioneiros.

Usando um fio de pesca, Mac e Jack tentam interceptar um corrupto agente do FBI que prendeu um homem por homicídio. Entretanto, todos estão apreensivos com a primeira avaliação do novo chefe, Matty.

Quando a afilhada de Matty e o seu namorado são mortos num parque de São Francisco, Mac e a equipa investigam o crime e começam a suspeitar que o Assassino do Zodíaco dos anos 70 tenha voltado.

Ao perseguirem o perigoso fugitivo Aaron Deckard, Mac e Jack enfrentam a famosa família Colton de caçadores de recompensas que já deixaram a sua marca. Agora, usando um gancho e um cabo para carros, Mac tem de retirar o criminoso aos Colton que não fazem ideia da situação perigosa em que se meteram. E ainda, Bozer e Riley tentam entrar no ficheiro da CIA de Jack para descobrir mais sobre a sua história com Matty.

A primeira missão internacional de Bozer corre terrivelmente mal quando Mac e a equipa são acusados de um atentado bombista e a Phoenix Foundation é forçada a repudiá-los. Usando uma régua e óleo de coco para disfarçar, a equipa tem de evitar as autoridades e limpar o seu nome sem qualquer apoio de casa.

Quando Mac e a equipa viajam até ao Havai para prestar socorro às vítimas do terramoto, trabalham com Chin e Kono do grupo de missão Five-0 para salvar um grupo de cientistas governamentais presos num edifício. Contudo, enquanto trabalham no delicado salvamento, um grupo usa o caos como distração e tenta roubar o armamento secreto dos cientistas.

Mac e Jack ajudam a amiga chegada de Mac do M.I.T após ela fingir a sua própria morte para impedir alguém de a matar para silenciar a sua investigação científica.

Quando a equipa intercepta uma mensagem de um grupo terrorista destinada a Murdoc, Mac faz de psicopata para salvar o alvo do ataque e perceber porque querem que Murdoc o assassine.

Murdoc avança com os planos de vingança contra MacGyver recrutando o seu antigo companheiro de cela que foi recentemente libertado para se infiltrar no Phoenix Complex como técnico de laboratório e matar todos os agentes lá dentro.