Gli Agenti speciali del Department of External Services (DXS) Angus"Mac" MacGyver e Jack Dalton hanno il compito di recuperare un’arma biologica scomparsa, in grado di uccidere centinaia di migliaia di persone con una sola goccia.

MacGyver e il resto della squadra si attiva per salvare Sarah, ex fidanzata di Jack, e sua partner ai tempi della CIA, scomparsa in Venezuela dove aveva ottenuto le prove per incastrare un rivenditore internazionale di armi.

MacGyver e il team vanno in Malesia alla ricerca di un uomo che finanzia i gruppi terroristici e che possiede informazioni vitali per evitare un attacco. Quando la missione è in pericolo MacGyver deve tenere in vita Ralph per conoscere i piani dei terroristi.

Mac and Jack partner with older versions of themselves, a Russian bomb programmer and his estranged handler, to shut down a Soviet-era warhead in Moscow. But when the antiquated computer needed to disable the warhead becomes inoperable, Mac must find a way to fix it with only duct tape and wire in time to prevent a new Cold War.

Utilizzando solo un bracciolo, l’asta di una tenda e uno stuzzicadenti, MacGyver deve riparare un treno che è stato sabotato, il tutto per proteggere un informatore che ha le prove che il suo capo sta vendendo armi ai nemici degli Stati Uniti.

MacGyver deve disinnescare una bomba lasciata vicino alle Nazioni Unite da un criminale conosciuto come "The Ghost", che scopriamo, essere una vecchia nemesi di MacGyver, avendo ucciso il suo mentore cinque anni fa.

MacGyver va sotto copertura come detenuto in un carcere di massima sicurezza per far evadere El Noche, un noto boss della droga, in modo da scoprire la località segreta dove si nasconde il suo cartello.

MacGyver si trova faccia a faccia con Murdoc, un assassino internazionale ingaggiato per ucciderlo, Mac deve difendere se stesso e Bozer, armato di un cavatappi e un rotolo di carta assorbente. Bozer scopre la vera identità di Mac.

Valerie Lawson, una ragazza prodigio, è stato rapita nella scuola frequentata da MacGyver e Bozer da adolescenti, mentre i due si trovano nella loro città natale. Mac deve provare a salvarla armato di una pinza e un cavo di alimentazione.

Riley è sospettata di aver hakerato la NSA. MacGyver e Jack provano a rintracciarla, più tardi Riley, Mac e Jack devono andare a Shanghai per evitare che l’uso di un’arma cibernetica possa dare il via a un conflitto mondiale.

MacGyver deve scoprire l’identità della talpa all’interno del governo degli Stati Uniti che sta fornendo informazioni all’organizzazione che sta cercando di abbattere la Fondazione Phoenix. Sarah ritorna e si rivede Nikki, ma Mac non sa se fidarsi.

Mentre stanno per tornare a casa, dopo aver recuperato un criminale di guerra, Mac e Jack sono vittime di un incidente, quando l’elicottero sul quale stanno viaggiando si schianta in una zona remota del Kazakistan. MacGyver deve salvare il pilota e catturare il criminale di guerra prima che la situazione si faccia incandescente.

Mac & Jack rintracciano un latitante dell’FBI che afferma che è stato costretto a lavorare per un agente corrotto. Mentre i due devono proteggere il fuggitivo il resto della squadra deve scoprire l’identità dell'agente corrotto.

Quando la figlioccia di Matty e il suo ragazzo sono uccisi in un parco di San Francisco, Mac e il suo team sospettano che il Killer dello Zodiaco, attivo in California alla fine degli anni settanta, sia tornato.

Mentre sono sulle tracce del pericoloso Aaron Deckard, Mac e Jack si imbattono nei Colton, una famigerata famiglia di cacciatori di taglie, che hanno rapito il latitante. Mentre Mac prova a recuperare Deckard, Bozer e Riley cercano di hackerare un file di Jack della CIA per scoprire la sua storia con Matty.

La prima missione oltreoceano di Bozer rischia di fallire quando Mac e la squadra sono accusati di un attentato terroristico e la Fondazione Phoenix è costretta a rinnegarli. La squadra deve evitare di essere catturata e ripulire il proprio nome e, senza alcun sostegno, tornare a casa.

Mac e il resto della squadra si recano alle Hawaii per aiutare i soccorsi dopo un terremoto, arrivati sull’isola si uniscono alla squadra di Hawaii Five-0 per salvare un gruppo di scienziati governativi intrappolati in un edificio che sta per crollare.

Mac e Jack devono aiutare una cara amica di Mac del M.I.T., dopo che lei ha finto la propria morte per ingannare qualcuno che ha cercato di ucciderla e impedirle di continuare la sua ricerca scientifica.

La squadra intercetta un messaggio di un gruppo terroristico destinato a Murdoc, Mac allora si sostituisce a Murdoc per salvarlo e capire perché l’organizzazione vuole ucciderlo.

Murdoc mette in atto il suo piano per uccidere MacGyver e il resto della squadra, facendo infiltrare un killer nella Fondazione Phoenix, come tecnico di laboratorio, la squadra deve salvarsi e impedire all’organizzazione di rubare un’arma biologica.