Angus „Mac” MacGyver és Jack Dalton, a Külszolgálatok Hivatalának egyik titkosügynöke együtt próbálja megtalálni azt az eltűnt biológiai fegyvert, amelynek egy cseppje képes elvenni embereik ezreinek az életét.

MacGyver és csapata megpróbálja kiszabadítani Sarah-t, Jack egykori CIA-s társát/barátnőjét, aki Venezuelában tűnt el, miután bizonyítékot talált egy nemzetközi fegyverkereskedő ellen.

MacGyver és csapata Malajziába utazik, hogy kivonja a forgalomból az egyik terrorista csoport pénztárnokát, Ralphot, aki kulcsfontosságú információkkal rendelkezik egy közelgő támadással kapcsolatosan. De a küldetés kisiklik, amikor a férfit meglövik. MacGyvernek csak egy jogosítvány és egy kézfertőtlenítő áll rendelkezésére, hogy életben tartsa Ralphot, amíg ki nem szedik belőle a terroristák tervét.

Mac és Jack két, hozzájuk hasonló, csak kissé idősebb kollégájukkal, egy orosz bomba programozóval és az ő segítőjével dolgoznak össze annak érdekében, hogy hatástalanítsanak egy, a szovjet időkből visszamaradt robbanófejet Moszkvában. De amikor a robbanófej hatástalanításához szükséges ósdi számítógép használhatatlanná válik, Macnek megoldást kell találnia arra, hogy egy ragasztószalaggal és egy drótdarabbal hozza helyre a készüléket, ha meg szeretne előzni egy újabb hidegháborút.

MacGyvernek egy karfa, egy függönyrúd és egy fogpiszkáló segítségével kell helyrehoznia egy eltérített vonatot ahhoz, hogy meg tudjon védeni egy informátort, akinek bizonyítéka van arról, hogy a főnöke fegyvereket adott el az USA ellenségeinek.

MacGyvernek egy csavarkulcs és egy kötél segítségével kell hatástalanítania egy bombát, amelyet az ENSZ székháza mellett helyezett el régi ellensége, a „Szellem”. Ő egy megrögzött bűnöző, aki annak idején megölte MacGyver mentorát, ezért mindenképpen le akarja őt vadászni, mielőtt ismételten lecsapna.

MacGyver azt a feladatot kapja, hogy épüljön be egy magas biztonsági fokozatú börtönbe, majd onnan néhány elem és só segítségével szabadítsa ki El Noche-t, egy drogbárót. Onnan a kartell rejtekhelyére kellene követnie, ahol fel kell számolnia a kartellt.

Amikor MacGyver szemtől-szembe kerül Murdoc-kal, egy nemzetközi bérgyilkossal, akit az ő meggyilkolására béreltek fel, Macnek önmagát és Bozert is meg kell védenie. Ehhez mindössze egy dugóhúzó és egy tekercs törlőkendő áll rendelkezésre. Bozer úgy érzi, hogy elárulták, amikor megtudja, ki is Mac valójában.

Macnek és csapatának nincs ideje nosztalgiázni, amikor meglátogatják Mac és Bozer szülővárosát, mivel azonnal hozzá kell látniuk, hogy megtalálják Valerie-t, azt a csodagyereket, akit Mac korábbi középiskolájából raboltak el. Mac számára csak egy harapófogó és némi drót áll rendelkezésére, hogy megmentse a fiatal tehetséget, akivel sok mindenben hasonlítanak egymásra.

Riley rejtélyes módon eltűnik, MacGyver és Jack pedig a kutatására indul. Egy mikrohullámú sütő és egy elosztóaljzat segítségével törnek be az NSA-hoz, ami akár a harmadik világháború kirobbanásához is vezethetne. Bozer első hivatalos küldetésére indul, Jack pedig beszámol Diane-nel, Riley édesanyjával való kapcsolatáról.

MacGyvernek egy csavarhúzó és egy rovarirtó spray segítségével kell megtalálnia az USA kormányába beépült téglát, aki titkos információkat szivárogtat ki egy olyan szervezet számára, amely megpróbálja tönkretenni a Phoenix Alapítványt. Sarah visszatér, hogy segítsen a küldetésben, Nikki pedig ismét előkerül, de Mac nem tudja megmondani, hogy melyik oldalon.

Egy háborús bűnös elfogását követően Mac és Jack helikopter balesetet szenved Kazahsztán egy távoli területén. A pilóta megsérül, a fogoly pedig megszökik Jack fegyverével. MacGyvernek egy nagyméretű penge és egy vizes palack segítségével kell segítséget hívnia, mivel a pilóta állapota egyre csak romlik, és fennáll a veszélye, hogy a háborús bűnös foglyul ejti őket.

Mac-nek és Jacknek egy halpikkelyező és néhány horgászzsinór segítségével kell elkapnia egy korrupt FBI ügynököt, aki hamisan vádolt meg egy férfit gyilkossággal. A csapatban mindenki riadtan várja, hogy megkapják az első teljesítményértékelésüket Matty-től, a szigorú új főnöküktől.

Amikor Matty keresztlányát és annak barátját megölik San Francisco egyik parkjában, Mac és csapata nyomozni kezd az ügyben, és hamar felmerül a gyanú, hogy az 1970-es évekbeli Zodiákus gyilkos tért vissza.

Miközben megpróbálnak a veszélyes szökevény, Aaron Deckard nyomára bukkanni, Mac és Jack a gonosz Colton családdal kerül szembe. Ez az a fejvadász család, aki a célpontjukat is elrabolta. Macnek egy horog és egy vonókötél segítségével kell megszöktetnie a bűnözőt a Coltonoktól, akik nincsenek tisztában, hogy milyen veszélyes helyzetbe kerültek. Bozer és Riley megpróbál hozzáférni Jack CIA-s aktájához, hogy megtudják, milyen múlt fűzi Matty-hez.

Bozer első tengerentúli küldetése rendkívül rossz fordulatot vesz, amikor Macet és csapatát vádolják egy terrorista robbantással, a Phoenix Alapítvány pedig kénytelen emiatt megszakítani velük a kapcsolatot. A csapatnak egy vonalzó és némi kókuszolaj segítségével kell álcázniuk magukat, hogy elkerüljék a hatóságokat, és tisztázni tudják a nevük mindenféle háttértámogatás nélkül.

Amikor Mac és csapata Hawaiiba utazik, hogy egy földrengésnél nyújtsanak segítséget, a Five-O akciócsoportból Chinnel és Konoval próbálnak együttműködni, hogy kimentsenek egy állami tudóscsoportot, akik egy épületben ragadtak. De ahogy nekilátnak a bonyolult mentési műveletnek, egy csoport, amelyik a káoszt próbálja meg kihasználni a figyelem eltereléséhez, megkísérli ellopni a titkos fegyvert a tudósoktól.

Mac és Jack Mac közeli M.I.T.-s barátjának segít, miután a nő megrendezte a saját halálát, mivel rájött, hogy valaki meg akarja ölni a tudományos kutatásai miatt.

Amikor a csapat elfogja egy terrorista csoport Murdocnak szánt üzenetét, Mac pszichopatának tetteti magát annak érdekében, hogy megvédje a célszemélyt, és megtudja, hogy miért akarják Murdocot rávenni, hogy megölje őt.

Az évad záró epizódja. Murdoc halad tovább a MacGyver elleni bosszúról szőtt tervével, és a nemrég szabadult egykori cellatársát fogadja fel, hogy laboratóriumi technikusként szivárogjon be a Phoenix épület komplexumba, és öljön meg minden ügynököt, akit ott talál.