Erikoisagentit Angus "Mac" MacGyver ja Jack Dalton palaavat DXS:n joukkoihin. Heidän tehtävänään on saada takaisin biologinen ase, joka voi tappaa satojatuhansia ihmisiä. Jack löytää tiimille uuden apulaisen, mutta pomo Patricia Thornton ei ole erityisen innoissaan.

MacGyver on etsinyt Nikkin asunnolta johtolankoja, jotka johtaisivat hänet naisen jäljille. Tiimi saa tehtäväksi pelastaa Sarah Adlerin, joka on Jackin entinen tyttöystävä ja pari CIA:n ajoilta. Sarah on kadonnut Venezuelassa hankkiessaan todisteita kansainvälistä asekauppiasta vastaan.

MacGyver tiimeineen lähtee Malesiaan hakemaan terroristiryhmän rahoista vastaavaa Ralphia, jolla he uskovat olevan tietoa ryhmän seuraavasta iskusta. Kun miestä ammutaan, operaatio vaikeutuu. MacGyverin on pidettävä Ralph hengissä, jotta terroristien suunnitelmat paljastuvat.

Tällä kertaa seikkaillaan Venäjällä, jossa Mac kumppaneineen yrittää tehdä neuvostoaikaisen pommin vaarattomaksi. Matkaan tulee kuitenkin mutkia, kun pommin pysäyttämiseen tarvittava antiikkinen tietokone tekee tenän, ja Mac joutuu korjaaman sen.

Mac ja Jack jäljittävät Nikkiä Portugalissa, kun Thornton antaa heille uuden tehtävän Saksassa, missä he tapaavat Rileyn. Tiimin tulisi pelastaa Katarina Wagner, joka on päättänyt todistaa pomonsa myyvän aseita Yhdysvaltain vihollisille. Interpolin agentin käskystä Katarina nousee kohti Frankfurtia kulkevaan junaan. Matka kuitenkin vaikeutuu, kun junaan nousee MacGyverin tiimin lisäksi Katarinan pomon lähettämät joukot.

Mac saa kutsun New Yorkiin tutkimaan pommia, joka on löydetty pysäköintihallista YK:n päämajan lähettyviltä. Pian Mac aavistaa, kuka pommin takana on: vanha tuttu, "Kummitus". Muu tiimi tulee pian MacGyverin avuksi, ja yhdessä he yrittävät päästä Kummituksen jäljille. Takaa-ajo saattaa kuitenkin tiimin ja etenkin Jackin vaaraan.

MacGyver soluttautuu huipputurvalliseen vankilaan auttaakseen pahamaineisen huumepomon "El Nochen" pakoon. Teatterin tarkoituksena on selvittää huumekartellin salaisen päämajan sijainti.

MacGyver ja kumppanit saavat peräänsä juonikkaan palkkamurhaajan, jonka vanha tuttu on pannut asialle. Bozer järkyttyy saadessaan tietää totuuden ystäviensä työstä.

MacGyver ja kumppanit vierailevat Macin ja Bozerin kotikaupungissa ja ensin mainitun entisessä opinahjossa, jossa Macin on tarkoitus puhua vanhan opettajansa luokalle. He tapaavat nuoren neron, jolla on paljon yhteistä MacGyverin kanssa. Kun tyttö siepataan, tiimi rientää apuun.

Joulu on vaakalaudalla, kun turvallisuuspalvelu NSA:han tehdään tietomurto. Syylliseksi osoittautuu Riley, jonka perään MacGyver ja Jack lähtevät. Heille selviää, että NSA:lta varastettu kyberase voi väärissä käsissä aiheuttaa kolmannen maailmansodan. Samalla selviää totuuksia Rileyn menneisyydestä.

Sarah Adler palaa maisemiin tuoden mukanaan tiedon: Nikki on löytynyt. Tiimin apua tarvitaan naisen saattamiseksi oikeuden eteen, mutta totuus osoittautuu mutkikkaaksi. Kenen puolella Nikki loppujen lopuksi onkaan? MacGyver yrittää selvittää, kuka vuotaa tietoja Phoenixia uhkaavalle salaperäiselle järjestölle.

Kun MacGyverin ja Jackin helikopteri ammutaan alas Kazakstanissa, vankina ollut sotarikollinen pääsee pakoon. Kaksikon on saatava karkuri kiinni kilpajuoksussa kelloa vastaan tiettömien taipaleiden takana. Phoenix-säätiö saa uuden johtajan, joka sattuu olemaan erään tiimiläisen vanha esimies.

Mac ja Jack saavat tehtäväkseen jäljittää FBI:n jahtaaman karkurin, jota epäillään agentin murhasta. Kuvio ei kuitenkaan ole niin yksinkertainen kuin miltä näyttää. Uusi Phoenix-pomo Matty arvioi alaisensa ensimmäisen kerran.

Mattyn kummityttö poikaystävineen surmataan kylmäverisesti kesken puistopiknikin. Merkit viittaavat 1960- ja 70-luvuilla Pohjois-Kaliforniaa piinanneeseen tunnistamattomaan Zodiac-sarjamurhaajaan. Mac tiimeineen yrittää selvittää, onko murhien takana todella sama mies vuosikymmenten takaa.

Jäljittäessään vaarallista karkuria Mac ja Jack saavat vastaansa piinkovan palkkionmetsästäjäperheen, joka on saman miehen perässä. Seuraa kilpajuoksu, jossa yhden jos toisenkin henki on vaarassa. Bozer ja Riley yrittävät penkoa Jackin ja pomo-Mattyn yhteistä historiaa.

Bozerin ensimmäinen ulkomaankomennus menee pahemman kerran pieleen, kun tiimiä syytetään pommi-iskusta Amsterdamissa. Phoenix-säätiön pestyä kätensä koko tehtävästä Macin ja kumppaneiden on puhdistettava maineensa omin neuvoin.

Phoenix-tiimi suuntaa Havaijille katastrofiavun merkeissä, kun maanjäristys ravistelee saaria. Perillä tavataan tuttuja kasvoja. Sekasorron lomassa ulkopuolinen taho pyrkii varastamaan huippusalaisen aseen. Jaksossa vierailee "Havaiji 5-0"-sarjasta tuttu näyttelijäkaarti!

Mac saa suru-uutisen vanhan opiskelutoverinsa Frankien poismenosta ja suuntaa Bostoniin tämän muistotilaisuuteen. Jack lyöttäytyy mukaan henkiseksi tueksi. Kaksikon epäilykset heräävät, kun Frankien tapaturmaisesta kuolemasta paljastuu hämäriä yksityiskohtia.

Kun terroristiryhmä värvää tiilenpäitä laskevan Murdocin palkkamurhaan, MacGyver päättää esiintyä psykopaattina pelastaakseen uhrin. Sitä varten on kuitenkin sukellettava Murdocin kieroon mieleen. Tehtävän aikana Järjestön uhka nostaa jälleen päätään.

MacGyverin isälleen lähettämä kirje palautuu toimittamattomana Jackin ja Macin Kairon-tehtävän kolmevuotispäivänä. Juhlinta keskeytyy, kun Phoenix-säätiö joutuu hyökkäyksen kohteeksi. Murdoc on pestannut toisen palkkatappajan päästämään Macin ja kumppanit päiviltä, mutta näiden kamppaillessa hengestään selviää, ettei iskussa ole kyse pelkästä kostosta.