Después de perder a su jefe de inteligencia, los agentes especiales del gobierno de Estados Unidos, Angus MacGyver "Mac" y Jack Dalton, reclutan a un nuevo hacker y van en busca de un arma biológica robada que podría aniquilar a millones de personas. Debido a un compromiso de seguridad, el Departamento de Servicios Externos es renombrado como la Fundación Phoenix.

Cuando la ex compañera de la CIA de Jack es capturada en una misión para acabar con un traficante de drogas en Caracas, Mac y Riley le ayudan a rescatarla. Mientras tanto, Mac sigue buscando una pista sobre el paradero de Nikki.

MacGyver y el equipo están en Malasia para atrapar al financiador de unos grupos terroristas, Ralph, que posee información clave para el próximo ataque. Sin embargo, la misión se intensifica cuando el hombre recibe un disparo, y ahora, sólo con un carnet de conducir y un desinfectante de manos disponibles, MacGyver debe mantener con vida a Ralph con el fin de descubrir los planes de los terroristas.

Para desactivar una bomba rusa de la vieja escuela, el equipo tiene que encontrar al científico ruso que lo diseñó y a su jefe de la KGB que conoce las contraseñas. Después van hasta Kosovo para encontrar y desactivar la bomba antes de que un ex-oficial de la Guerra Fría, la utilice para acabar con una base del ejército de Estados Unidos.

Mac y su equipo van a bordo de un tren de Berlín a Frankfurt para proteger a la asistenta de un ejecutivo que puede testificar contra su deshonesto jefe, que ha enviado asesinos para encargarse de ella.

Mac se enfrenta a un bombardeador que mató a su comandante en Afganistán... y ahora está tratando de interrumpir una conferencia de paz de la ONU.

Para averiguar dónde está la base de operaciones de un narcotraficante, Mac tiene que ir a una prisión de alta seguridad para liberar al hombre y hacer que lo lleve a su base. Pero antes, Mac tiene que sobrevivir en prisión el tiempo suficiente para lograr hacer contacto con el objetivo.

Nikki contrata a un asesino, conocido sólo como S-218, para matar a Mac. El asesino va en busca de Mac a su casa y descubre la tapadera de Mac con Wilt.

Mac y Wilt regresan a su ciudad natal y tratan de ayudar a un niño prodigio que es secuestrado por unos ladrones que quieren que su padre haga un trabajo para ellos.

MacGyver y Jack buscan a Riley, después de que misteriosamente desaparezca y hackee la NSA, posiblemente desencadenando la III Guerra Mundial. Además, Bozer va a su primera misión oficial, y Jack se acerca a su historia con la madre de Riley, Diane.

Usando un destornillador y repelente de insectos, MacGyver debe encontrar al topo en el gobierno de los Estados Unidos que está filtrando información clasificada a la organización con la que está tratando de acabar la Fundación Phoenix. Además, Sarah vuelve a ayudar con la misión, y Nikki reaparece, pero Mac no puede descifrar de qué lado está.

Después de atrapar a un criminal de guerra, el helicóptero en el que viajan Mac y Jack cae en territorio hostil. Una vez ahí, tratan de recuperar a su prisionero, evitar a sus hombres y pedir ayuda. Mientras tanto, Wilt y Riley dirigen las operaciones de rescate y esperan copn nerviosismo la llegada del nuevo director de Phoenix.

Matty envía a Jack y Mac a Atlanta para localizar a un fugitivo de los más buscados que aparentemente tiene un topo en el FBI trabajando para él. Cuando llegan allí, descubren que la información recibida es falsa y pronto se encuentran a la carrera. Mientras tanto, Matty realiza pruebas de rendimiento con su nuevo equipo.

Cuando la ahijada de Matty, Vanessa, es asesinada a tiros, el equipo descubre que la forma de actuar coincide con la del asesino del Zodiaco de San Francisco... que nunca fue capturado.

Mientras rastrean al peligroso fugitivo Aaron Deckard, Mac y Jack se enfrentan a la famosa familia Colton de cazadores de recompensas que ya secuestraron su marca. Ahora, usando un gancho y un cable del coche, Mac debe extraer al criminal de los Colton, que no son conscientes de la situación mortal que están. Además, Bozer y Riley tratar de hackear el archivo de la CIA de Jack para averiguar su historia con Matty.

Matty envía al equipo a Ámsterdam en una supuesta simple operación de vigilancia, tan simple que envía a Wilt con ellos en su primera misión de campo. Sin embargo, las cosas se complican cuando el escenario de vigilancia se convierte en el de un ataque terrorista.

El equipo se traslada hasta Hawai cuando un terremoto golpea la ciudad de Hilo. Mientras Jack y Mac ayudan a Chin Ho y Kono del equipo 5.0, Riley trabaja con un atractivo hombre de IT para arreglar la red telefónica de la ciudad y Wilt rescata a un perro.

Cuando un viejo amigo de Mac muere en un accidente de laboratorio en el MIIT, va a su funeral junto a Jack, pero pronto descubren que el fuego no fue un accidente y que alguien quería que Frankie muriera.

Cuando el equipo intercepta el mensaje de un grupo terrorista para Murdoc, Mac se presenta como el psicópata para salvar al objetivo y descubrir por qué quieren que Murdoc lo asesine.

Murdoc avanza con sus planes de venganza contra MacGyver reclutando a su ex compañero de celda liberado recientemente para infiltrarse en el Complejo de Phoenix como un "técnico de laboratorio" y matar a todos los agentes que se encuentren dentro.