Angus MacGyver und Jack Dalton, Spezialagenten für das Department of External Services (DXS), schließen sich zusammen, um eine verschwundene Biowaffe zu bergen, die mit einem einzigen Tropfen Hunderttausende von Menschen vernichten kann.

MacGyver und das Team versuchen, Sarah zu retten, Jacks ehemalige CIA-Partnerin/Ex-Freundin, die in Venezuela verschwunden ist, nachdem sie Beweise für die Ergreifung eines internationalen Waffenhändlers beschafft hatte.

MacGyver und das Team sind in Malaysia, um den Geldgeber einer terroristischen Gruppe, Ralph, zu befreien, der wichtige Informationen über einen bevorstehenden Anschlag besitzt. Aber die Mission geht schief, als der Mann erschossen wird, und nun muss MacGyver, der nur einen Führerschein und ein Handdesinfektionsmittel zur Verfügung hat, Ralph am Leben erhalten, um die Pläne der Terroristen zu erfahren.

Mac und Jack arbeiten mit älteren Versionen von sich selbst, einem russischen Bombenprogrammierer und seinem entfremdeten Betreuer zusammen, um einen Sprengkopf aus der Sowjetära in Moskau auszuschalten. Doch als der veraltete Computer, der zur Deaktivierung des Sprengkopfs benötigt wird, nicht mehr funktioniert, muss Mac einen Weg finden, ihn nur mit Klebeband und Draht zu reparieren, um einen neuen Kalten Krieg zu verhindern.

Nur mit einer Armlehne, einer Gardinenstange und einem Zahnstocher muss MacGyver einen sabotierten Zug reparieren, um eine Informantin zu schützen, die Beweise dafür hat, dass ihr Chef Waffen an Feinde der USA verkauft.

Nur mit einem Schraubenschlüssel und einem Seil ausgerüstet, muss MacGyver eine Bombe entschärfen, die von seinem alten Erzfeind "The Ghost", einem berüchtigten Kriminellen, der seinen Mentor getötet hat, in der Nähe der Vereinten Nationen gelegt wurde, und ihn aufspüren, bevor er wieder zuschlägt.

MacGyver wird beauftragt, als Insasse eines Hochsicherheitsgefängnisses undercover zu ermitteln, um El Noche, einen berüchtigten Drogenboss, nur mit Hilfe von Batterien und Salz zu befreien und ihn zum geheimen Sitz seines Kartells zu verfolgen und zu zerschlagen.

Als MacGyver mit Murdoc konfrontiert wird, einem internationalen Killer, der ihn töten soll, muss Mac sich und Bozer verteidigen, nur bewaffnet mit einem Korkenzieher und Papierhandtuchrollen. Außerdem fühlt sich Bozer völlig verraten, als er endlich Macs wahre Identität erfährt.

Mac und das Team haben bei ihrem Besuch in Macs und Bozers Heimatstadt keine Zeit, in Erinnerungen zu schwelgen, denn sie machen sich sofort auf die Suche nach Valerie, einem entführten Wunderkind aus Macs alter Mittelschule.

MacGyver und Jack suchen mit Hilfe einer Mikrowelle und einer Steckdosenleiste nach Riley, nachdem sie auf mysteriöse Weise verschwunden ist und sich in die NSA gehackt hat, wodurch möglicherweise der Dritte Weltkrieg ausgelöst wurde. Außerdem geht Bozer auf seine erste offizielle Mission, und Jack erzählt von seiner Vergangenheit mit Rileys Mutter Diane.

Mit einem Schraubenzieher und Insektenspray muss MacGyver den Maulwurf der US-Regierung finden, der geheime Informationen an die Organisation weitergibt, die versucht, die Phoenix Foundation zu stürzen. Außerdem kehrt Sarah zurück, um bei der Mission zu helfen, und Nikki taucht wieder auf, aber Mac kann nicht sagen, auf welcher Seite sie steht.

Auf dem Rückweg von der Gefangennahme eines Kriegsverbrechers stürzt Macs und Jacks Hubschrauber in einer abgelegenen Gegend Kasachstans ab, wobei der Pilot verletzt wird und der Gefangene mit Jacks Waffe entkommen kann. Mit einer großen Klinge und einer Wasserflasche muss MacGyver Hilfe holen, während sich der Zustand des Piloten verschlechtert und bevor der Kriegsverbrecher sie gefangen nimmt.

Mit einem Fischentschupper und etwas Angeldraht müssen Mac und Jack einen korrupten FBI-Agenten aufspüren, der einem Mann einen Mord angehängt hat. Außerdem ist jeder im Team entsetzt über die erste Leistungsbeurteilung durch Matty, ihren strengen neuen Chef.

Als Mattys Patentochter und ihr Freund in einem Park in San Francisco getötet werden, untersuchen Mac und das Team das Verbrechen und vermuten, dass der Zodiac-Killer aus den 1970er Jahren zurückgekehrt ist.

Während sie den gefährlichen Flüchtling Aaron Deckard aufspüren, treffen Mac und Jack auf die berüchtigte Kopfgeldjägerfamilie Colton, die ihr Ziel bereits entführt hat. Außerdem versuchen Bozer und Riley, sich in Jacks CIA-Akte zu hacken, um etwas über seine Vergangenheit mit Matty herauszufinden.

Bozers erste Auslandsmission geht schrecklich schief, als Mac und das Team für einen terroristischen Bombenanschlag verantwortlich gemacht werden und die Phoenix Foundation gezwungen ist, sie zu desavouieren.

Als Mac und das Team nach Hawaii reisen, um bei der Erdbebenhilfe zu helfen, schließen sie sich mit Chin und Kono von der Five-0 Task Force zusammen, um eine Gruppe von Wissenschaftlern der Regierung zu retten, die in einem Gebäude eingeschlossen sind. Doch während sie an der komplizierten Rettungsaktion arbeiten, nutzt eine Gruppe das Chaos als Ablenkung, um die streng geheimen Waffen der Wissenschaftler zu stehlen.

Mac und Jack helfen Macs enger Freundin vom M.I.T., nachdem sie ihren eigenen Tod vorgetäuscht hat, um zu verhindern, dass jemand sie tötet, um ihre wissenschaftliche Forschung zu unterdrücken.

Als das Team die Nachricht einer Terrorgruppe abfängt, die für Murdoc bestimmt ist, gibt sich Mac als Psychopath aus, um das beabsichtigte Ziel zu retten und herauszufinden, warum Murdoc ermordet werden soll.

Murdoc treibt seine Rachepläne gegen MacGyver voran, indem er seinen kürzlich entlassenen ehemaligen Zellengenossen rekrutiert, um als "Labortechniker" in den Phoenix-Komplex einzudringen und alle Agenten dort zu töten.