Angus « Mac » MacGyver et Jack Dalton, agents spéciaux pour le Département des Services Externes, joignent leurs forces pour retrouver une arme biologique dont une seule goutte a la capacité de détruire des centaines de milliers de vies.

MacGyver et son équipe viennent en aide à Sarah, une ancienne petite amie de Jack disparue alors qu'elle était en mission pour le compte de la CIA au Venezuela...

MacGyver et son équipe se rendent en Malaisie pour retrouver Ralph, un homme qui finance des groupes terroristes. Lorsque ce dernier se fait tirer dessus, il leur faut à tout prix le maintenir en vie...

Mac et Jack travaillent avec deux homologues russes pour désamorcer une ogive à Moscou. L'ordinateur nécessaire à cette délicate opération tombe en panne...

En utilisant seulement une clé de serrage et une corde, MacGyver doit sécuriser une bombe placée près des Nation Unies par son vieil ennemi, « Le Fantôme », un célèbre criminel dont les travaux ont tué son mentor, et le traquer avant qu'il ne frappe encore.

MacGyver se fait passer pour un prisonnier dans un établissement de haute sécurité et tente d'approcher El Noche, un baron de la drogue, afin de s'évader avec lui et permettre de localiser l'endroit où se cache le cartel qu'il dirige...

MacGyver se retrouve confronté à Murdoc, un assassin engagé pour le tuer, et ne dispose que d'un tire-bouchon et de rouleaux d'essuie-tout pour se défendre...

MacGyver n'a qu'un burin et des allumettes à sa disposition pour se défendre contre des extrémistes ayant envahi l'ambassade américaine de Lettonie, venus libérer leur chef...

Mac est de retour dans sa ville natale mais n'a guère le temps de se laisser aller à la nostalgie : il doit en effet retrouver Valerie, une petite prodige qui a été enlevée...

Après avoir mystérieusement disparu, Riley pirate le réseau informatique de la NSA. MacGyver et Jack tentent de la retrouver. De son côté, Bozer se lance pour sa première mission officielle...

MacGyver doit dénicher la taupe au sein du gouvernement américain qui divulgue des informations sensibles à une organisation qui cherche à nuire à la fondation Phoenix. Sarah et Nikki lui prêtent main forte...

Alors que Mac et Jack escortent un criminel de guerre qu'ils ont arrêté, leur hélicoptère s'écrase dans une région isolée du Kazakhstan. Le prisonnier parvient à prendre la fuite, avec l'arme de Jack...

Un agent corrompu du FBI est parvenu à faire accusé un homme d'un meurtre qu'il n'a pas commis. Alors que Mac et Jack sont à ses trousses, le reste de l'équipe se prépare à devoir rendre des comptes à Matty, leur nouvelle supérieure...

Quand la filleule de Matty et son ami sont tués dans un parc à San Francisco, Mac et l'équipe enquêtent sur le crime et commencent à penser que le tuer du Zodiac des années 70 est de retour...

Alors qu'ils sont sur la piste d'Aaron Deckard, un dangereux fugitif, Mac et Jack se retrouvent aux prises avec les Colton, une célèbre famille de chasseurs de primes. Par ailleurs, Bozer et Riley tentent d'accéder au dossier de Jack à la CIA...

La première mission de Bozer à l'étranger ne se déroule pas comme prévu : MacGyver et ses collègues sont suspectés d'être à l'origine d'une attaque terroriste, et la fondation Phoenix se retrouve dans l'obligation de les désavouer. L'équipe tente de rétablir la vérité en prouvant son innocence...

Après un tremblement de terre à Hawaii, MacGyver embarque pour une mission humanitaire. Sur place, il s'associe avec les agents spéciaux Chin et Kono pour secourir des scientifiques prisonniers d'un bâtiment...

Jack et MacGyver viennent en aide à une amie de ce dernier qui a dû simuler sa propre mort afin d'éviter un assassinat destiné à faire disparaître ses recherches scientifiques...

L'équipe de MacGyver intercepte un message pour Murdoc, chargé de tuer une personne. MacGyver décide de se faire passer pour son ennemi juré afin de protéger la cible et de découvrir qui a commandité cet assassinat...

Murdoc poursuit son plan machiavélique pour se venger de MacGyver. Son ancien compagnon de cellule s'infiltre au sein du complexe Phoenix comme technicien de laboratoire...