Et biologisk våpen har kommet på avveie, og spesialagentene Angus «Mac» MacGyver og Jack Dalton slår seg sammen for å få det i sikkerhet.

Jacks tidligere CIA-partner blir tatt til fange på et oppdrag i Caracas, og Mac og Riley hjelper ham å redde henne. Samtidig fortsetter Mac å lete etter Nikki.

MacGyver og teamet hans drar til Malaysia for å ta til fange en terrorist, slik at han kan fortelle dem hva neste terrormål er. Men ting går fryktelig galt når terroristen skyter Ralph i brystet.

En gammel bombe skal uskadeliggjøres, og MacGyver og temaet hans får jobben med å finne den russiske vitenskapsmannen som laget den og kjenner koden.

Mac og teamet hans får i oppdrag å beskytte en assistent som skal vitne mot sin korrupte sjef, som har hyret en leiemorder til å ta livet av henne før hun rekker dette.

Ved hjelp av kun en skiftenøkkel og et tau må MacGyver forhindre at en bombe går av ved FN-bygningen. Bomben er plassert der av hans gamle nemesis «The Ghost», og det blir viktig å finne ham før han slår til igjen.

MacGyver går undercover i et høyrisikofengsel for å finne ut hvor basen til et narkokartell er. Målet er å bli kjent med narkokongen og befri ham, slik at han kan føre teamet til basen.

MacGyver har bare en korketrekker og en rull papirlommetørkler å forsvare seg med når han står ansikt til ansikt med en internasjonal leiemorder som har fått i oppdrag å drepe ham. Bozer føler seg lurt når han får vite MacGyvers virkelige identitet.

Et meisel og en fyrstikkmappe er alt MacGyver og teamet hans har som hjelpemidler når de skal forsvare ansatte på den amerikanske ambassaden i Latvia mot en gruppe ekstremister. Bozer står overfor en viktig avgjørelse.

MacGyver og teamet hans drar til Mac og Bozers hjemby for å lete etter et vidunderbarn fra Macs gamle skole, som har blitt kidnappet. Med minimalt av utstyr å hjelpe seg med, gjør Mac alt han kan for å redde det unge geniet.

Riley forsvinner etter at kineserne får vite at cyber-våpen har blitt stjålet fra NSA, og regjeringen tror at teamets hacker står bak. MacGyver, Wilt og Jack bestemmer seg for å vise at myndighetene tar feil.

Nikki avslører at hun er undercoveragent, og sier at hun kan hjelpe teamet med å finne en muldvarp i regjeringen. Samtidig jobber Jack med å håndtere Saras kommende bryllup.

Mac og Jacks helikopter styrter i fiendens terreng etter at de har fanget en krigsforbryter. De prøver etter beste evne å unngå mennene hans.

Jack og Mac blir sendt til Atlanta for å spore opp en ettersøkt rømling, som angivelig har en muldvarp i FBI som jobber for seg. Når de to ankommer Atlanta, oppdager de at saken ikke er helt som de har blitt forespeilet, og snart befinner deg seg på rømmen.

Mac og Jack drar til Louisiana for å fange en mellommann som ikke klarer å levere til sjefen sin.

Noe går galt under et oppdrag i Amsterdam og det ender med at gjengen blir mistenkt for å stå bak en terrorbombe.

Teamet drar til Hawaii når et jordskjelv rammer Hilo. Jack og Mac hjelper Chenand Keno i Five-0-teamet, og Riley samarbeider med en attraktiv IT-mann som skal reparere mobilnettet i byen.

En gammel venn av MacGyver blir drept under en brann etter en eksplosjon i et laboratorioum, og Mac går i vennens begravelse. Der får han vite at brannen neppe var en ulykke, og at noen ønsket Frankie død.

Mac må utgi seg for å være Murdoc, for å finne ut hvem som er målet til den nye terrororganisasjonen Omnus. Samtidig forsøker Wilt og Riley å finne en drapsmann som et par leide Murdoc for å kvitte seg med.

Ankomsten til den nye vitenskapsmannen Zito gjør at organisasjonen setter i gang tiltak som skal reparere skadene etter virusangrepet og ta over Phoenix sin server.