Au Mexique depuis deux semaines, Murtaugh a bien du mal à mettre la main sur Riggs, parti pour tuer Tito et venger la mort de sa femme. Lorsqu'il le retrouve enfin, celui-ci s'apprête à abattre Tito, mais Murtaugh l'en dissuade et le convainc de le ramener aux Etats-Unis pour le faire juger. Au moment de livrer Tito à Avery, les événements prennent une tournure inattendue...

Riggs et Murtaugh enquêtent sur la mort d'un chirurgien esthétique qui, de prime abord, semble être due à une overdose accidentelle. Mais Martin, qui veut à tout prix impliquer la DEA pour revoir l'agent Palmer, se persuade sans grande raison qu'il s'agit d'une affaire de drogue...

Le garde du corps de Shaye, une pop star, est tué par arme à feu dans une voiture. La chanteuse était dans le véhicule au moment du drame. Martin Riggs et Roger Murtaugh sont chargés de l'enquête aux côtés de Bowman, un jeune inspecteur. Selon eux, l'artiste était visée. Ils interrogent ses proches, dont son petit ami et son manager. De retour chez Shaye, Martin observe des marques suspectes dans son cou...

Riggs et Murtaugh enquêtent sur un braquage qui s'est déroulé à 20 000 pieds dans un jet privé. Le malfaiteur s'est enfui en parachute. Ils se rendent dans un motel où le bandit se cacherait. Les inspecteurs découvrent que l'hôtesse de l'air, Nora, qu'ils venaient d'interroger est la fille du voleur. A la grande surprise de Murtaugh, cette dernière accepte de les aider. Elle indique où se trouvent les receleurs. Mais une fois sur place, rien ne se passe pas comme prévu...

Martin Riggs et Roger Murtaugh retrouvent Léo Getz pour enquêter sur la mort d'un de ses amis, turfiste passionné aux habitudes alimentaires déraisonnables. Alors que l'affaire se révèle plus complexe que prévu, Roger tente de finir son testament mais se heurte à des réticences inattendues...

Riggs retrouve Jake, un ami d'enfance, pour qui il vient témoigner devant la commission des libertés conditionnelles et qu'il contribue à faire sortir de prison. Le lendemain, Riggs et Murtaugh sont appelés pour enquêter sur un cambriolage et le meurtre d'un des cambrioleurs...

Riggs et Murtaugh enquêtent sur le meurtre d'un surfeur, retrouvé le crâne fracassé en bord de mer. Leurs investigations les mènent à un groupe de surfeurs violents, drogués et alcooliques : les Shore Boys. Leur attention se porte sur un certain Cody. Les recherches se révèlent difficiles pour Riggs, épuisé par ses insomnies à répétition et pour Murtaugh qui s'inquiète depuis que Trish échange régulièrement des textos personnels avec un certain Scott. Roger décide alors d'en avoir le cœur net.

Riggs et Murtaugh sont appelés à l'hôpital où un meurtre a été commis. La victime était un tueur à gages originaire du New Jersey. D'après les empreintes relevées sur l'arme du crime, le meurtrier serait un médecin déclaré mort depuis plusieurs années. Parallèlement à l'enquête, Martin consacre du temps à son amie d'enfance, Molly, et à son fils. Mais il s'inquiète car la jeune femme songe déjà à refaire sa vie. Quant à Roger, il ne voit pas d'un très bon œil le nouveau flirt de sa fille.

Un corps sans vie a été retrouvé dans une benne à ordure. Riggs et Murtaugh sont chargés de cette enquête, qui prend bientôt des allures conspirationnistes. Elvis Presley contrôlerait-il la circulation à Hollywood dans le but de commettre des attentats ? Parallèlement, Riggs tente tant bien que mal d'accepter que sa relation avec Molly évolue. Et Murtaugh et Trish voudraient réussir à faire entrer leur fille, la petite Harper, dans une école maternelle huppée...

Alors qu'il s’apprête à partir en vacances de Noël à Hawaii avec toute sa famille, Murtaugh apprend qu'un jeune homme, Diego, un ancien dealer qu’il avait pris sous son aile pour qu'il s'en sorte, a été abattu en pleine rue avec un kilo de cocaïne sur lui. Ne croyant pas du tout que son protégé a replongé, il décide de rester pour enquêter avec Riggs. Grâce a un message reçu sur le portable de Diego, ils retrouvent sa petite amie, danseuse dans un club de strip-tease. Elle leur apprend que les responsables de l'assassinat sont sans doute les propriétaires du Harold Club, un club très select pour lequel Diego travaillait...

Riggs et Murtaugh enquêtent sur le meurtre d'un faux-monnayeur qui a été défenestré en pleine nuit. Ils collaborent dans cette affaire avec Hank Peterson, un vieil agent des services secrets. Sa popularité au sein de l'équipe ne tarde pas à agacer Murtaugh, qui voit en lui un fanfaron proche de la retraite. Le trio suit bientôt la piste d'adolescents qui pourraient être impliqués. Cette affaire touche particulièrement Roger, car elle fait écho aux difficultés qu'il traverse avec son fils.

Alors que Trish venait de s'entretenir avec lui au cours d'un déjeuner, Gene Nakahara, un célèbre avocat, est victime d'un attentat et meurt sur le coup. Très choquée, Trish révèle à son époux que le défunt travaillait sur une affaire de cartel de drogue. Leo Getz, qui faisait partie des témoins, révèle aux enquêteurs que le défunt devait rendre visite à Ronnie Delgado, le beau-père de Martin, en prison. Riggs décide alors de se rendre dans son centre pénitentiaire pour s'entretenir avec lui.

Le docteur Maureen Cahill est enlevée par un patient qu'elle était venue visiter à l'Institut psychiatrique de Copeland. Murtaugh et Riggs parviennent à les retrouver mais le malade a été tué pendant sa fuite. Une première piste mène à un ancien détenu, Carl Edwards, qui avait commis des cambriolages avec le défunt et qui lui avait rendu visite peu avant son évasion. Parallèlement, Martin crée de grosses tensions au sein de son équipe quand il percute volontairement la voiture privée du maire-adjoint de la ville.

Riggs et Murtaugh enquêtent sur le meurtre d'un homme survenu dans une chambre d'hôtel alors qu'il était en galante compagnie. Sonya Bailey les rejoint sur les lieux et reconnaît un collier qu'elle a offert 5 ans plus tôt à sa jeune sœur Jess qu'elle ne voit plus depuis longtemps. Avec la complicité de Martin, elle cache cette pièce à conviction. Les deux collègues mènent des recherches discrètes sur Jess parallèlement à l'enquête officielle. Roger est furieux quand il le découvre.

Murtaugh et Riggs recherchent l'auteur d'un cambriolage perpétré dans une bijouterie. Par ailleurs, alors qu'il accompagne Harper au parc, Murtaugh est appelé grand-père par un autre parent, ce qui l'émeut et l'effraie. De son côté, Riggs doit faire face au manque, depuis qu'il a arrêté l'alcool...

Riggs trouve une amie improbable : Ruthie. Murtaugh marche sur des oeufs avec Trish. La police enquête sur une affaire qui concerne des armes à feu...

L'équipe enquête sur le meurtre d'un membre important du crime organisé de la côte Ouest des Etats-Unis. Le mode opératoire semble familier à Murtaugh. Tout porte à croire que le tueur est Frank Kelson, un criminel qu'il poursuit depuis 16 ans. Bientôt, les policiers réussissent à le localiser dans une marina, mais les événements tournent mal. Les deux vieux ennemis se retrouvent en tête à tête au cours d'une échappée dangereuse. Riggs fait appel à son père pour l'aider dans cette affaire.

Murtaugh se rend à la cérémonie de mariage de Leo Getz, mais celui-ci est fou d'inquiétude. En effet, il n'a aucune nouvelle de Nina, la future mariée. En se rendant au domicile de la future mariée, Martin et Roger y font une macabre découverte. Carl Yun, un tueur à gages, est retrouvé mort, un talon aiguille planté dans le crâne. Nina, elle, est introuvable. Parallèlement, Murtaugh découvre que la mariée a un passé criminel.

Murtaugh et Riggs enquêtent sur un cambriolage qui a mal tourné. Le propriétaire de la maison en question a été tué. Les deux inspecteurs ignorent que Phoebe, une amie de Riana, est impliquée. Mais le mystère est rapidement levé quand le blouson de Riana, qu'elle avait prêté à Phoebe, est retrouvé sur la scène de crime. Roger interroge immédiatement sa fille ainsi que sa nouvelle amie pour connaître leur version des faits.

Lisa Conlon, la femme d'un riche industriel pharmaceutique est kidnappée au bord de sa piscine par deux individus cagoulés qui s'enfuient ensuite à bord d'une camionnette. Grâce à la vidéo prise par un drone, les enquêteurs repèrent le modèle du véhicule des malfaiteurs. Ils parviennent en outre à distinguer le tatouage de l'un d'eux, qui prouve son appartenance à la fraternité aryenne du Texas. Riggs va voir son père en prison pour essayer de lui soutirer des informations sur le mouvement et ses membres.

L'équipe est en état d'alerte maximale après une menace apparente sur la vie de Riggs. Avec Murtaugh prenant plus de responsabilités au travail, lui et Riggs doivent faire face à leur relation changeante. Pendant ce temps, Trish se retrouve dans des problèmes et Molly demande à Riggs de prendre une grande décision quant à leur avenir.