Roger Murtaugh, policier de retour au travail après un infarctus, fait la connaissance de son nouveau coéquipier, Martin Riggs, instable suite au décès de sa femme. Ils élucident ensemble le meurtre d’un ancien Navy SEAL, Ramon Alvarez.

Alors que Riggs et Murtaugh sont appelés pour une simple affaire de tapage, une fusillade éclate à l’adresse qu’on leur a indiquée. Une star montante de la boxe a été tuée. Après enquête, ils découvrent que le boxeur n’était en fait pas la personne visée par le tueur, mais que celui-ci cherchait à éliminer une des serveuses de la fête qui a réussi à s’enfuir. Ils retrouvent la fameuse serveuse, Natasha, encore une fois menacée par un tueur. Elle leur explique avoir fréquenté un homme qu’elle croyait honnête, mais qui s’est avéré être un trafiquant d’armes dont elle ne connaît pas le vrai nom. Ayant vu des choses qu’elle n’aurait pas dû voir, elle vit cachée de peur qu’il la retrouve. Durant leur enquête, Riggs et Murtaugh sont aidés par un agent de la NFT, Hirch, qui dit s’intéresser à l’arme très particulière, utilisée lors de la fusillade.

Après le braquage d’un fourgon blindé transportant l’argent de dispensaires, Roger et Martin enquêtent sur une sombre histoire de drogue sur fond d’argent du cartel. Si les voleurs initiaux étaient les propriétaires du dispensaire eux-mêmes, c’est en réalité le conducteur du fourgon, ancien agent instructeur de Roger, qui a récupéré l’argent. Pris de panique après la réaction des cartels, il appelle Roger et se dénonce. Roger et Martin lui laissent une journée d’avance avant de l’arrêter, mais les cartels le retrouvent...

Une série de cambriolages est commis par une bande qui opère dans le quartier où vit Murtaugh. Hors de lui, Roger ne tarde pas à en faire un cas personnel. Dans le même temps, son fils retrouve un vieil ami qui semble impliqué dans des affaires illégales. L'inspecteur Cruz rejoint l'équipe pour cette enquête. Leurs premières recherches les mènent sur la piste d'un certain Rajon.

Murtaugh et Riggs enquêtent sur Chad Jackson, un vétéran des Navy Seals qui vient de cambrioler une bijouterie. L'homme, qui a servi huit ans au Proche-Orient, semble souffrir de stress post-traumatique. Roger trouve de nombreuses similitudes comportementales entre Jackson et son partenaire qui lui aussi a servi dans les forces spéciales. Riggs se sent rapidement proche de cette homme et s'implique plus que de raison.

Riggs et Murtaugh enquêtent sur le meurtre d'une jeune top model, écrasée par une voiture de luxe dans Beverly Hills. Le véhicule appartient à Dylan Ashworth, héritier d'une grande dynastie de la noblesse californienne. Au cours de ses investigations, Riggs découvre que Rachel, une amie de son épouse, serait liée au dossier. Dans le même temps, Roger apprend que sa fille fréquente un surfeur plus âgé qu'elle.

L'équipe enquête sur le meurtre d'un jeune homme d'origine asiatique, retrouvé une balle dans la tête. Alors qu'ils poursuivent un suspect, Riggs et Murtaugh interfèrent dans une affaire suivie par l'agente Karen Palmer, membre de la brigade des stupéfiants. Leur collaboration forcée ne se présente pas sous les meilleurs auspices. Dans le même temps, Murtaugh se retrouve seul à la maison avec sa plus jeune fille.

Deux hommes à moto s'introduisent dans un casino et parviennent à voler un million de dollars. Présente sur les lieux du braquage, une jeune serveuse est victime d'une agression à son domicile après avoir témoigné. Son fils âgé de 8 ans a assisté à la scène. Témoin-clé de cette affaire, il est placé sous la protection de Riggs. De son côté, Murtaugh veut prouver à ses proches qu'il est toujours un vrai motard.

Alors que la fête de Noël approche, la ville est endeuillée par la mort d'une jeune femme de 25 ans qui a été précipitée de la terrasse attenante à son appartement. Riggs apprend avec surprise que l'immeuble appartient à Eddie Flores, un trafiquant de drogue qu'il a connu au Texas. Le duo d'enquêteurs découvre que la victime était l'informatrice d'une journaliste qui réalisait une enquête sur Flores.

Riggs et Murtaugh enquêtent sur le meurtre d'un jeune homme retrouvé sans vie dans une rue à proximité d'une discothèque où il organisait régulièrement des fêtes. Sa principale partenaire révèle au duo qu'il fournissait régulièrement de la drogue au cours de ses soirées dansantes. Les premiers indices mettent la police sur la piste d'une certaine Owlsly, fournisseuse de drogue, et d'un gang coréen.

Riggs et Murtaugh s'opposent à l'administration judiciaire de Los Angeles dans le cadre de l'enquête sur le meurtre d'un Texas Ranger. L'agent a été assassiné dans le désert lors du transfert d'un prisonnier vers un tribunal texan. Leurs investigations les mènent sur la piste du département du shérif, dont certains adjoints sont pour le moins suspects. Retrouvant le prisonnier évadé chez l'un d'eux, ils le prennent en chasse, mais ce dernier est abattu par Barton, un shérif adjoint. Avery subit un chantage de la part du shérif pour le forcer à arrêter l'enquête...

Murtaugh et Riggs enquêtent sur une tentative avortée de vol de voiture dans une fourrière. Ils découvrent que ce véhicule cache, en fait, pour deux millions de dollars de cocaïne. Grâce à des traces de sang retrouvées sur les lieux, ils remontent jusqu'à un certain Dino Brand, qui s'avère être un protégé de Trish. Convaincue de son innocence, celle-ci fait tout pour le faire libérer. Elle parvient à son but, mais le doute persiste dans l'esprit des enquêteurs. Parallèlement, Murtaugh ressent des douleurs à la poitrine...

Lorsqu'un homme est retrouvé mort avec le mot «pécheur» gravé dans sa chair, Martin et Roger se lancent dans la traque d'un redresseur de torts religieux et meurtrier. Suivant toutes les pistes disponibles, ils finissent par découvrir que le coupable pourrait être l'assistant du père Patterson, que le prêtre a recueilli alors qu'il n'était qu'un jeune orphelin. Ayant mis sur écoute le confessionnal, le jeune assassin traquerait les personnes confessant des crimes graves et les punirait en conséquence. Mais le suspect est-il vraiment l'auteur des faits ?...

Riggs et Murtaugh enquêtent sur une fusillade dans un bar, qui a provoqué la mort de trois hommes, dont un agent de la DEA. Ils partent à la recherche du seul témoin de la scène, Maître Leo Getz, un avocat véreux. Dans cette affaire, ils font équipe avec Karen Palmer, membre de la DEA, à laquelle Riggs n'est pas insensible. Leurs investigations révèlent que la cible était en réalité l'agente Palmer.

En partant d'une soirée, Jesse, joueur de football universitaire en vue, se retrouve au coeur d'une fusillade dans laquelle son cousin et manager, Steven, trouve la mort. Ayant reçu une balle dans le bras, Jesse se voit obligé de renoncer à sa carrière. Riggs et Murtaugh démarrent leur enquête à la faculté. Peu à peu, ils découvrent le milieu lucratif et concurrentiel autour du recrutement des jeunes sportifs.

Riggs et Murtaugh collaborent à nouveau avec l'agent Karen Palmer de la DEA. Ensemble, ils enquêtent sur les nouveaux cartels de la drogue...

Riggs fait une découverte traumatisante au sujet de la mort de Miranda, liée à un cartel. Son désespoir place Murtaugh dans une situation délicate...