A pochi mesi dalla Congiura dei Pazzi si accende lo scontro a distanza tra Lorenzo, ancora animato dallo spirito di vendetta, e papa Sisto IV. Il crudele conte Riario, ultimo dei congiurati in vita, cerca di approfittare della situazione per far scoppiare una guerra tra Firenze e Roma. Mentre la famiglia Medici viene a sapere dell'esistenza di Giulio, figlio illegittimo del defunto Giuliano, in città arriva un frate domenicano che fa subito breccia nel cuore del Magnifico: Girolamo Savonarola.

L'entrata in campo del Regno di Napoli, nello scontro tra Firenze e Roma, rischia di segnare la fine dei toscani e tra i Priori c'è chi inizia a dubitare delle capacità di Lorenzo. Il Magnifico, con un'abile mossa, trova uno stratagemma per esautorare i Priori sostituendoli con il Consiglio dei Dieci, composto da uomini a lui fedeli. Nel frattempo, Clarice, incinta, viene mandata in campagna con i bambini, ma la famiglia subisce un attacco ordito dagli uomini di Riario.

A Napoli, Lorenzo prova con difficoltà a convincere il re Ferrante d'Aragona ad abbandonare l'alleanza col papa. E mentre il Magnifico, con l'aiuto della bellissima Ippolita Sforza, cerca di conquistarsi la fiducia del sovrano, Firenze resta sotto l'assedio delle truppe papali con il popolo e Clarice che temono di essere stati abbandonati. Per riuscire nella sua impresa Lorenzo mette a rischio la sua stessa vita.

Dopo sette anni di guerra, Lorenzo spera di chiudere i conti con Sisto IV ottenendo la firma di un trattato di pace tra i vari regnanti italiani ma Riario, sperando di far saltare le trattative, attacca la città di Ferrara, alleata di Firenze. Logorato dalla situazione, il Magnifico decide così di avviare suo figlio Giovanni alla carriera ecclesiastica per aumentare l'influenza dei Medici nella Curia romana. Nel frattempo Lucrezia, ormai anziana, coinvolge sempre più Clarice nella gestione della banca e dei suoi segreti.

Sisto IV è morto. Lorenzo e Clarice si recano a Roma per sostenere l'elezione del loro candidato al soglio pontificio, ma devono confrontarsi con le trame di Riario che mira a far eleggere suo cugino Raffaele. I Medici trovano un'inaspettata alleata però in Caterina Sforza, moglie di Riario. Nonostante gli sforzi della famiglia, il nuovo Papa Cybo si rivela difficile da controllare mentre, a Firenze, Savonarola arringa contro Lorenzo per la sua influenza nel conclave.

Savonarola, che aveva raccolto la confessione di Tommaso, denuncia la sua uccisione e accusa apertamente Lorenzo, che però continua a negare. Clarice, che ha scoperto di essere incinta e spera in un nuovo inizio per lei e il marito, comincia a sospettare la verità. Per continuare la sua strategia di controllo sulla Santa Sede, il Magnifico promette la mano della figlia Maddalena al figlio del Papa, scatenando una crisi familiare che porta alla rottura con la moglie.

In lutto per la perdita di Clarice, Lorenzo si lascia convincere da Bernardi che l'unica soluzione per non perdere tutto sia uccidere Savonarola, il cui seguito si fa sempre più grande. Il frate, ormai, predica apertamente il rovesciamento dell'ordine costituito per fondare una nuova Gerusalemme. Il piano di Lorenzo è pronto e gli assassini reclutati, ma il figlio Piero, amico di Tommaso Peruzzi, comunica le intenzioni del padre a Savonarola, mettendo a rischio la vita del genitore e della famiglia.