Het is 2019 en de meeste mensen zijn veranderd in vampieren. Axel MIller bewaakt een gebouw waar een mysterieuze vrouw, die Vanessa heet, in een soort coma lig. Ze ontwaakt op het moment dat vampieren het gebouw aanvallen. De vrouw schijnt bijzonder te zijn en misschien wel de sleutel te bezitten om de mensheid te redden.

In een terugblik zien we het verhaal dat leidde tot 'The Rising.' Vanessa is aangevallen en voor dood achtergelaten. Later Doc ontdekt dat er onregelmatigheden zijn in het bloed van Vanessa. Axel en de mariniers komen om het lichaam op te halen maar stranden in het ziekenhuis doordat 'The Rising' uitbreekt.

Wanneer de stroomvoorziening van het ziekenhuis kapot gaat, hebben Vanessa en de rest van de overlevende drie uur de tijd om de noodstroomvoorziening aan de praat te krijgen voordat de lampen uitvallen. Terwijl Vanessa en Axel in de ruïnes van Seattle op zoek gaan naar onderdelen, blijven de andere achter om te strijden tegen zowel de vampieren als onderling.

Als Vanessa en Mohamad op zoek zijn naar Vanessa's dochter Cynthia komen ze vast te zitten in een straat die bezet wordt door vampieren. Cynthia wordt dood gevonden bij het ziekenhuis en Doc denkt dat de zelfmoord eigenlijk een goed overwogen moord is. Vanessa wordt gevangen genomen door de vampieren.

Vanessa, nu in de handen van Julius en zijn vampier-gebroed, is gedwongen om haar krachten te demonstreren. De vluchtelingen ontdekken een seriemoordenaar onder de bewoners en worstelen met het gezag van Axel.

Vanessa en Susan worden opgejaagd in de riolen door gemuteerde wilde vampieren en als ze het ziekenhuis bereiken, ontdekken ze dat het is overgenomen door een vijand.

Vanessa en Axel leiden het laatste verzet in het ziekenhuis tegen Julius en zijn vampier-soldaten. Als Dmitri's arriveert met zijn vampieren 'doodseskader' veroorzaakt dit een onderlingen strijdt tussen de twee vampier kampen.

Voor een nieuwe schuilplaats leidt Axel de overgebleven leden van zijn groep naar de militaire basis maar ze treffen die vervallen en verlaten aan. En als de vampieren ze insluiten, besluit Axel dat ze een veiligere toevluchtsoord nodig hebben, onder de grond. Gescheiden van Vanessa en de groep, probeert Mohamad ze in te halen dwars door vijandig gebied.

De groep is ingesloten in 'The Farm' een ondergronds laboratorium voor militaire experimenten. Vanessa ontdekt dat Axel een geheim voor haar verborgen houdt, dat betrekking heeft op haar verleden. Mohamad raakt bevriend met een mooi meisje, dat helemaal niet bang is voor vampieren. Ondertussen speelt Rebecca een berekend spel om het leiderschap van het verzet.

Nog aan het bijkomen van de rampzalige gebeurtenissen in de 'The Farm' vinden Vanessa en de rest van de groep een schuilplaats bij een groep mensen die voor vrede met de vampieren hebben onderhandelt. Hun leider, echter lijkt een vreselijk geheim te verbergen. Ondertussen komt onder de leden van Vanessa's groep de echt seriemoordenaar aan het licht.

Er is een sprankje hoop en reden voor verdriet als Vanessa en de groep onderdak vinden bij de boerderij van Susan en haar familie. Nu de seriemoordenaar eindelijk is ontmaskerd nemen Vanessa en Mohamad drastische maatregelen tegen hem. Ondertussen mislukt het laatste experiment van Rebecca en Dmitri heeft weinig geduld.

Vanessa en Mohamad bevinden zich in een gevaarlijk kat-en-muis-spel met Sam terwijl ze op weg zijn naar een kamp waar vampieren de scepter zwaaien. Sheema ontdekt een geheim dat een afdeling van het verzet ter val kan brengen. Julius ontmoet Dmitri.