Drei Jahre sind vergangen, seit eine Bombe alles menschliche Leben in New York ausgelöscht hat. Die Ratten Phil und Mike streunen verkatert durch die Stadt und suchen ihr verschwundenes Auto.

Der Hund Phil hat Probleme, sich an sein neues Leben ohne Herrchen zu gewöhnen. Was soll er mit der neu gewonnenen Freiheit nur anfangen?

Unter den Pferden hat sich eine strikte Klassengesellschaft entwickelt. Die Tochter eines reichen Hengstes schwankt zwischen einem wohlhabenden Verehrer und einem einfachen Lastenpferd.

Nach einem mysteriösen Unfall werden einige Gegenstände plötzlich lebendig. Prompt erleben die fühlenden Objekte die Höhen und Tiefen des Daseins – und fragen sich nach dem Sinn des Lebens.

Eine verachtete Mischspezies steht vor einem großen Evolutionsschritt: Die Tiere lernen, miteinander zu kommunizieren. Die Geckos Phil und Mike wollen unterdessen die oberirdische Welt zurückerobern.

Die Tiergemeinde fiebert auf den Gerichtsprozess des Jahrhunderts hin. Phil und Mike debattieren währenddessen eine ganz andere Frage: Wer ist besser: Jim Carrey oder Adam Sandler?

Phil und Mike raufen sich wieder zusammen. Sie müssen eine gemeinsame Reise in den feindlich gesinnten Bezirk Kitty City antreten. Dabei machen sie sich viele Gedanken über die Zukunft von New York.

Die Soldaten Phil und Mike müssen die Suppe auslöffeln, die sie sich eingebrockt haben: Sie haben einen unverzeihlichen Akt von Hochverrat begangen.

Während das Schicksal aller Tiere in New York auf dem Spiel steht, arbeiten die Ratten Phil und Mike daran, das größte Musikfestival der gesamten Tierwelt auf die Beine zu stellen: "Roachella".