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Vier neue Assistenzärzte starten in ihren ersten Arbeitstag im Angels Memorial Hospital, dem berüchtigsten Krankenhaus des Landes, mit der größten Auslastung. Bei einem Code Black ist die Notaufnahme völlig mit Patienten überlaufen und kann eigentlich keine weiteren mehr aufnehmen. In den meisten Krankenhäusern kommt dies nur wenige Male im Jahr vor, im Angels Memorial mehrmals pro Woche. Während ihrer Orientierungs-Tour durch die Notaufnahme, werden die Assistenzärzte also gleich ins kalte Wasser geworfen, als ein Notfall nach dem nächsten reinkommt.

Nachdem Christa das Leben einer Frau retten konnte, bittet sie Neal inständig darum eine OP durchführen zu dürfen, welche über die Fortpflanzungsfähigkeit eines Mannes entscheidet. Mario gerät derweil in einen Streit mit einem Hockey Spieler, der seine Krankheit nicht akzeptieren will.

Die Ärzte arbeiten 36 Stunden am Stück in einem Code Black und müssen sich zusätzlich um eine verstörte Mutter kümmern, deren zwei Söhne in einen verheerenden Autounfall verwickelt waren. Mario drängt Angus eine unnötige Operation durchzuführen und gibt diesem dann auch noch die Schuld, als Leanne dahinter kommt.

Der neue Arzt Cole Guthrie verstärkt das chirurgische Team des Angels Memorial Hospital. Der von seinem Vater entfremdete Arzt, gerät mit Leanne wegen ihrer unterschiedlichen Vorgehensweisen aneinander. Unterdessen steckt Christa, die noch immer unter dem Verlust ihres Sohnes zu leiden hat, in einer persönlichen Krise, als sie ein kleines Kind behandeln muss.

Die Ärzte stehen vor einem Rätzel, als eine mysteriöse Krankheit umhergeht, die auch Neals Mutter befällt. Da er sich mit seinem Vater nicht auf eine geeignete Behandlungsmethode einigen kann, kommt es zum Streit. Mario und Angus müssen sich zusammenraufen, um gemeinsam einem Patienten zu helfen, der von einem Stab aufgespießt wurde.

Leanne kämpft mit emotionalen Konflikten, als zwei Polizeibeamte angeschossen werden und sie entscheiden muss, ob sie einen der beiden oder aber den Schützen rettet. Malaya wird von ihrer schwangeren Ex-Freundin um einen Gefallen gebeten, während sich Dr. Guthrie und sein Sohn schmerzvollen Erinnerungen stellen müssen.

Nachdem eine Dame mit ihrem Auto über einen Fußgängerweg gefahren war, tummeln sich die Verletzten in der Notaufnahme. Da die Fahrerin nicht mehr weiß, wie es zu dem Vorfall kommen konnte, versucht Angus ihr mit seinen psychologischen Kenntnissen weiter zu helfen. Christa ist ebenfalls fest entschlossen einer illegalen Immigrantin und ihrem Sohn zu helfen, während Mario sich um einen Patienten kümmert, der sich in einer unangenehmen Situation befindet.

Ein Sturm tobt über LA und bringt die Opfer eines Bootunglücks ins Angels Memorial Hospital. Christa erlebt ihre bisher stressigste Schicht, da sie für alle Notfälle außerhalb der Notaufnahme verantwortlich gemacht wird. Mario, der sich mit einem älteren HIV Patienten anfreundet, wird durch diesen in Gefahr gebracht und es kommt zu Spannungen zwischen ihm und Angus. Malaya versucht passendes Knochenmark für ihre Ex-Freundin zu finden und Leanne lehnt ein Date mit Cole ab.

Ein Mann, der die Hauptrolle des Musicals „The Lion King“ besetzt, wird mit einer Halsentzündung ins Krankenhaus gebracht und erhält eine gefährliche Diagnose, welche bei Leanne einige Erinnerungen an die Oberfläche bringt. Zeitgleich helfen die Ärzte und auch das restliche Ensemble des Musicals, einem 17-jährigen bei der Entscheidung die Lebenserhaltenden Maßnahmen für seinen Vater einzustellen. Zudem behandeln die Ärzte eine Familie, in deren Haus eingebrochen wurde.

Nachdem Jesse eine schwere Herzattacke erlitt, kämpft er nun um sein Leben. Leanne setzt der Zustand ihres besten Freundes sehr zu. Trotz Neals strikter Anweisung, das Krankenhaus nicht zu verlassen, bittet Mario die anderen Assistenzärzte ihn zu decken, so dass er losziehen und den Sohn eines Patienten finden kann. Unterdessen versuchen sich die Ärzte an den neuen Abteilungsleiter zu gewöhnen.

Die Ärzte werden zu einem Massenunfall auf der Autobahn gerufen. Bei dichtem Nebel begeben sie sich selbst in große Gefahr. Im Krankhaus kämpft Jesse mit den Ängsten nach seinem Herzinfarkt, während Carla verheerende Neuigkeiten erhält.

Die Ärzte müssen die Verletzten der Massen-Karambolage in Kategorien einteilen, um dem Chaos am Unfallort irgendwie Herr zu werden. Diejenigen mit geringen Überlebenschancen bekommen eine schwarze Markierung, während die Leichtverletzten zuerst behandelt werden. Leanne wird in jeder Sekunde an den Unfalltod ihrer Familie erinnert und kann keine rationalen Entscheidungen mehr treffen.

Angus steckt in einer Zwickmühle. Sein Bruder, ein bekannter Chirurg mit großem Ego, heuert am Angels Memorial an. Zunächst freut sich Angus darüber, aber die Konkurrenz setzt ihn enorm unter Druck und lässt alte Unsicherheiten wieder aufkeimen. Christas Gefühle für Neal werden immer stärker, was für die Zusammenarbeit der beiden nicht gerade förderlich ist.

Leanne will endlich ihren Frieden mit der Vergangenheit schließen. Deshalb überwindet sie sich, den Mann im Gefängnis zu besuchen, der den Autounfall verursachte, bei dem ihre Familie ums Leben kam. Malaya fühlt sich von ihrem obsessiven Patienten Gordon bedroht, der unter Verdacht steht, eine Reihe von Morden begangen zu haben.

Nach Gordons Gewaltausbruch auf der Station und dem Tod von Gina Perello müssen sich die Ärzte vor der Krankenhausverwaltung rechtfertigen. Besonders, weil Ginas Operation nicht abgesprochen war. Die Stelle der Krankenhausleitung muss jetzt neu besetzt werden, und Leanne erfährt, dass sie auf der Liste der möglichen Kandidaten steht.

Christa lässt sich von Neals Ex-Freundin verunsichern, die nach einem Jahr Freiwilligendienst auf Haiti wieder ins Angels Memorial zurückkehrt. Außerdem stattet ein Football-Star der Station einen Besuch ab: Odell Beckham jr. von den New York Giants will seinen starrköpfigen ehemaligen High-School-Trainer von einer Operation überzeugen, ohne die er nicht überleben wird.

Ein Teenager wird eingeliefert, der behauptet, in einem Ferienlager missbraucht worden zu sein. Um die Wahrheit herauszufinden und dem Jungen zu helfen, muss Christa ihre persönlichen Probleme mit Grace hintenanstellen und mit ihr zusammenarbeiten.

Jesse und seine Schar der Krankenschwestern und Krankenpfleger sind kurz davor, zu streiken, um für ein besseres Gehalt zu kämpfen. Um das zu verhindern, holt sich Leanne Hilfe von Dr. Mark Taylor. Christa erfährt, wie innig die Beziehung zwischen Grace und Neal war, bevor sie sich trennten.

Am Strand von Malibu wurden Jugendliche bei einer Haiattacke schwer verletzt. Angus’ Bruder Mike ist zusammen mit dem Arzt der Army, der das Team der Notaufnahme schulen soll, vor Ort im Einsatz. Als die Patienten geborgen sind, ereignet sich ein schwerer Unfall: Dr. Layton fällt aus dem Helikopter … Unterdessen hat das Team in der Notaufnahme nicht nur mit den Verletzten vom Strand alle Hände voll zu tun, sondern muss auch noch die neuen Assistenzärzte betreuen.

Ein dramatischer Unfall sorgt für Hochbetrieb in der Notaufnahme des Los Angeles Memorial Hospital: Ein LKW krachte frontal in einen Schulbus, in dem eine komplette High School-Fußballmannschaft saß. Einige der Opfer sind bereits vor Ort verstorben, um das Leben der anderen kämpft das Team mit vollem Einsatz im Krankenhaus. Angus bangt unterdessen um seinen Bruder Mike, der immer noch im Koma liegt.

Die Ärzte machen gerade eine wohlverdiente Pause am Eingang der Notaufnahme, als eine Frau aus einem fahrenden Auto geworfen wird. Sie ist schwer verletzt, äußerst renitent – und schwanger. Doch das ist nicht der einzige schwierige Fall: Im Heizungskeller ist ein Druckregler explodiert, ein Monteur wurde schwer verletzt und befindet sich in Lebensgefahr. Dr. Willis macht unterdessen die Bekanntschaft mit einer namenlosen Frau, die sich für tot hält.

Halloween in L.A.. Auch Dr. Nolan besucht zusammen mit dem kleinen Ian eine Halloween-Party in einem Horror-Haus. Doch es kommt zum Unglück: Ein Feuer bricht aus, das Dach stürzt ein, und Ian wird schwer verletzt. Dr. Willis eilt zur Hilfe. In der Notaufnahme geht es unterdessen hoch her, denn nicht nur die vielen Verletzten aus dem Horror-Haus müssen versorgt werden. Auch ein Mitglied des Teams schwebt plötzlich in Lebensgefahr.

Durch eine Schlammlawine werden die Rettungshelfer Liz und Rick schwer verletzt. Doch das ist nicht das einzige: Liz wirft Rick vor, ihren Verlobten Drew umgebracht zu haben … Mario kommt an seine Grenzen, als sein Vater Vincent nach einem Sturz in die Notaufnahme eingeliefert wird. Vince ist seit Jahren Alkoholiker, das Verhältnis zu Mario ist zerrüttet. Die Behandlung verläuft zunächst gut, doch dann wird Vince’ Lage lebensbedrohlich …

Malaya findet eine Collegestudentin am Angels Memorial, die gerade erst ihr Bewusstsein wiedererlangt. Schnell ist Malaya klar, dass das Mädchen Opfer einer Vergewaltigung geworden ist. Unterdessen arbeiten Willis und Campbell mit einer schwer erkrankten Frau, die ihr Leben gerne ganz nach ihren eigenen Vorstellungen selbst beenden möchte.

Bei einem Gefängnisaufstand werden mehrere Häftlinge verletzt und ins Angels Memorial eingeliefert. Als einer von ihnen eine Wache tötet und türmt, bricht Chaos in der Notaufnahme aus. Unterdessen soll Dr. Willis auf einem russischen Atom-U-Boot einem Leutnant das Leben retten, der sich bei einer Explosion schwere Verletzungen zuzog. Weitere Verletzte zu behandeln ist ihm strengstens untersagt. Doch Willis widersetzt sich.

Die Ärzte behandeln mehrere Anhänger eines Kults, die einen Massenselbstmord überlebt haben. Mario (Ben Hollingsworth) entscheidet sich derweil dafür, etwas Zeit mit der neuen Freundin seines Vaters zu verbringen.

Willis (Rob Lowe), Leanne (Marcia Gay Harden) und Jesse (Luis Guzman) riskieren ihr Leben, um eine verwundete Beamtin zu retten, in deren Bein eine explosive Pistolenkugel steckt.

ANach einem Krampfanfall wird ein 13-jähriges Mädchen ins Angels Memorial eingeliefert. Es leidet an einer sogenannten Spina bifida – einer Fehlbildung der Wirbelsäule. Doch was die Ärzte am meisten schockt: Sie ist die Tochter von Dr. Campbell. Auch die taubstumme Kathy Byrne wird nach einem schweren Autounfall gemeinsam mit ihrem Gebärdendolmetscher ins Krankenhaus gebracht. Die Ärzte versuchen alles, um dessen Leben zu retten, doch dabei könnte er seine Stimme verlieren …

Wegen eines stadtweiten Stromausfalls müssen viele Patienten des Angels Memorial Hospitals in ein nahegelegenes Krankenhaus gebracht werden. Noa und Mario sind auf dem Weg dorthin zu radikalen Maßnahmen gezwungen, als eine Patientin unerwartet in Lebensgefahr gerät … Derweil kümmern sich Heather und Eliott im Angels um eine Hochschwangere, während Willis mit Dr. Nolan eine Rentnerin mit Beckenbruch versorgt, die fest davon überzeugt ist, sich im Zweiten Weltkrieg zu befinden.

Leanne (Marcia Gay Harden) widersetzt sich den Vorgaben von Campbell (Boris Kodjoe) und schickt den Rettungshubschrauber des Krankenhauses los, um eine Familie ein letztes Mal zu vereinen. Willis (Rob Lowe) und Loa nutzen in der Zwischenzeit ein Handy-App, um mit einem autistischen Mädchen zu kommunizieren.

Guthrie (William Allen Young) wird zum neuen Seelsorger des Krankenhauses und zieht in Betracht, sich einer riskanten Operation zu unterziehen, um so seine Parkinson-Erkrankung behandeln zu lassen. Die Ärzte kümmern sich in der Zwischenzeit um mehrere Opfer eines Wohnungsbrandes.

Mario (Benjamin Hollingsworth) riskiert alles, um zwei Brüder zu retten, die auf einer Baustelle in schwindelerregender Höhe festsitzen und um ihre Leben bangen. Leanne (Marcia Gay Harden) behandelt indes die Frau eines Orthopäden aus dem Angel Hospital, die mit mysteriösen Verletzungen in der Notaufnahme landet.

Die Notaufnahme wird unter Quarantäne gestellt, als der Ausbruch eines Virus die Leben der Ärzte und Patienten in Gefahr bringt. In der Zwischenzeit kehrt Ariel ins Krankenhaus zurück, das junge Mädchen, mit dem sich Leanne (Marcia Gay Harden) so gut verstanden, nachdem Ariels Vater ums Leben kam.

Die Ärzte arbeiten mit dem Center for Disease Control and Prevention, um ein Gegenmittel gegen die tödliche Epidemie zu finden, die im Angels Memorial ausgebrochen ist. Während Leanne (Marcia Gay Harden) eine große Entscheidung trifft, heißt Jesse (Luis Guzman) eine neue Gruppe von Neulingen willkommen.

Ein Drogendeal, der zur Schießerei wurde, testet den Mut der Ärzte am Angels Memorial als sie sich beeilen müssen, ein Mädchen aus dem Kreuzfeuer zu retten. Willis (Rob Lowe) wendet sich der Feldmedizin zu und entscheidet sich dazu, vornehmlich in einer Ambulanz zu arbeiten mit seiner neuen Partnerin Rox (Moon Bloodgood).

Angus (Harry Ford) und Mario (Benjamin Hollingsworth) behandeln einen Patienten, der sich selbst für übersinnliche begabt hält und die Belegschaft in einer Vision singen und tanzen sieht, die Schönheit zwischen dem Chaos am Angels Memorial ehrend. Willis (Rob Lowe) und Rox (Moon Bloodgood) setzen ihre Leben aufs Spiel um einen Kongressabgeordneten und seine Crew aus einem großen Autounfall zu retten.

Jesse kann es nicht fassen, dass sein Bruder in schlechtem Zustand ins Angels Memorial gebracht wird, nachdem er bei dem Einsturz einer Lagerhalle vergraben wurde. Weitere Tests ergeben, dass er fortgeschrittene Herzinsuffizienz hat. Außerdem eröffnet Willis Rox, dass sein Bruder in Afghanistan getötet wurde.

Willis und Rox kommen an einem Verkehrsunfall an, der in mehreren ernsten Verletzungen endet. Außerdem zweifelt Elliot an seinen Fähigkeiten als Arzt, als er für den Anteil am Tod eines SWAT Offizieres der in einer Drogen-Schießerei stirbt verklagt wird. Leanne sieht Ariel auf einem "Date", wie sie mit Max, einem jungen Patienten des Krankenhauses Eis isst.

Über ein Radio reden Jesse und Leanne mit einem jungen Mädchen, um ihr zu erkären wie sie einen Defibrillator baut, nachdem ihre Mutter und der Pilot das Bewusstsein verloren haben. Außerdem werden Rox und Willis, auf ihrem Weg zum Flugzeug auf dem Landeplatz mit vorgehaltener Waffe, als Geißel genommen. Julitta Scheel, Marcia Gay Hardens Tochter, spielt Ruby Harris, das junge Mädchen auf im Flugzeug.

Willis und Rox werden zu einem Waldbrand in den Bergen von Los Angeles gerufen, um verletzen Feuerwehrleuten zu helfen. Außerdem beschließen sie zu bleiben, um nach einem vermissten kleinem Jungen zu suchen, der von seinem Vater im Chaos getrennt wurde.

Rox entscheidet sich, Wiedergutmachung mit ihrer ehemaligen Step Trainerin zu leisten, als sie mit dem örtlichen High School Step-Team zum Angels Memorial kommt, nachdem ein Pyramidenstunt schiefgelaufen ist. Außerdem bittet Noa Leanne und Campbell, jede andere Methode auszuprobieren, bevor sie eine Notfall-Hysterektomie an einem jungen Mädchen durchführen, das nach der Geburt Komplikationen erleidet.

Mario schließt sich Rox und Willis an dem Unfallsort eines Bootunfalls an und, auf der mittleren Bühne, versucht Leanne ein Geschwisterpaar zu retten, nachdem sie kochendes Wasser durch einen Strohhalm, als Teil einer Challenge, getrunken haben. Außerdem, sagt Maxs Vater Leanne, dass sie weg von Max bleiben soll, nachddem er die Beiden beim küssen gesehen hat.

Max wird mit erheblichen Schwierigkeiten zu den Engel Memorial gebracht und Ariel beichtet, dass sie ihn liebt. Außerdem begleitet Rox Willis und Martin zu der Beerdigung eines Armee Freundes von Willis Bruder, und Willis entscheidet herauszufinden, was mit der Einheit seines Bruders passiert ist.

Elliot (Noah Gray-Cabey) befürchtet das Schlimmste nachdem er die emotionale Aussage von Detective Gomez' Ehefrau bei seinem Kunstfehler-Prozess hört. Doch er hofft, dass das Video, das Diego für seine Dokumentation gemacht hat, wird ihre Meinung ändern. Rox (Moon Bloodgood) versucht Willis näher zu kommen, doch der schickt sie weg.

Leanne (Marcia Gay Harden) versucht Ariel (Emily Alyn Lind) zu trösten nachdem die einen furchtbaren Verlust erlitten hat.

Bei der Rettung eines verletzten Feuerwehrmannes wird Rox (Moon Bloodgood) von einem betrunkenen Autofahrer getroffen und ins Angels Memorial gebracht. Willis erkennt seine Gefühle für Rox und versucht alles, um ihr zu helfen. Leanne (Marcia Gay Harden) freut sich darüber, Ariel (Emily Alyn Lind) die guten Neuigkeiten über ihre Adoption zu verkünden.

Willis versucht weiterhin in San Diego für Rox (Moon Bloodgood) und ihre Behandlung da zu sein. Leanne (Marcia Gay Harden) und Max' (Alex Lange) Vater suchen nach Ariel (Emily Alyn Lind). Als Noa (Emily Tyra) Mario (Benjamin Hollingsworth) offenbart, dass sie einen Job in Philadelphia annehmen will und Campbell (Boris Kodjoe) Mario eine führende Position im Angels anbietet, erkennen die beiden, dass ihre Karriereentscheidungen das Ende ihrer Beziehung besiegeln.

Im Angels Memorial bricht Chaos aus als ein Flugzeug ins achte Stockwerk stürzt. Noa (Emily Tyra) hat einen Autounfall und es liegt an Mario (Benjamin Hollingsworth), ihr Leben zu retten. Willis (Rob Lowe) gibt Rox (Moon Bloodgood) gegenüber zu, dass er sie in seinem Leben braucht. Die Ärzte versammeln sich im Gericht um Leanne (Marcia Gay Harden) in ihrem Sorgerechtsfall zu unterstützen.