Am Strand von Malibu wurden Jugendliche bei einer Haiattacke schwer verletzt. Angus’ Bruder Mike ist zusammen mit dem Arzt der Army, der das Team der Notaufnahme schulen soll, vor Ort im Einsatz. Als die Patienten geborgen sind, ereignet sich ein schwerer Unfall: Dr. Layton fällt aus dem Helikopter … Unterdessen hat das Team in der Notaufnahme nicht nur mit den Verletzten vom Strand alle Hände voll zu tun, sondern muss auch noch die neuen Assistenzärzte betreuen.

Ein dramatischer Unfall sorgt für Hochbetrieb in der Notaufnahme des Los Angeles Memorial Hospital: Ein LKW krachte frontal in einen Schulbus, in dem eine komplette High School-Fußballmannschaft saß. Einige der Opfer sind bereits vor Ort verstorben, um das Leben der anderen kämpft das Team mit vollem Einsatz im Krankenhaus. Angus bangt unterdessen um seinen Bruder Mike, der immer noch im Koma liegt.

Die Ärzte machen gerade eine wohlverdiente Pause am Eingang der Notaufnahme, als eine Frau aus einem fahrenden Auto geworfen wird. Sie ist schwer verletzt, äußerst renitent – und schwanger. Doch das ist nicht der einzige schwierige Fall: Im Heizungskeller ist ein Druckregler explodiert, ein Monteur wurde schwer verletzt und befindet sich in Lebensgefahr. Dr. Willis macht unterdessen die Bekanntschaft mit einer namenlosen Frau, die sich für tot hält.

Halloween in L.A.. Auch Dr. Nolan besucht zusammen mit dem kleinen Ian eine Halloween-Party in einem Horror-Haus. Doch es kommt zum Unglück: Ein Feuer bricht aus, das Dach stürzt ein, und Ian wird schwer verletzt. Dr. Willis eilt zur Hilfe. In der Notaufnahme geht es unterdessen hoch her, denn nicht nur die vielen Verletzten aus dem Horror-Haus müssen versorgt werden. Auch ein Mitglied des Teams schwebt plötzlich in Lebensgefahr.

Durch eine Schlammlawine werden die Rettungshelfer Liz und Rick schwer verletzt. Doch das ist nicht das einzige: Liz wirft Rick vor, ihren Verlobten Drew umgebracht zu haben … Mario kommt an seine Grenzen, als sein Vater Vincent nach einem Sturz in die Notaufnahme eingeliefert wird. Vince ist seit Jahren Alkoholiker, das Verhältnis zu Mario ist zerrüttet. Die Behandlung verläuft zunächst gut, doch dann wird Vince’ Lage lebensbedrohlich …

Malaya findet eine Collegestudentin am Angels Memorial, die gerade erst ihr Bewusstsein wiedererlangt. Schnell ist Malaya klar, dass das Mädchen Opfer einer Vergewaltigung geworden ist. Unterdessen arbeiten Willis und Campbell mit einer schwer erkrankten Frau, die ihr Leben gerne ganz nach ihren eigenen Vorstellungen selbst beenden möchte.

Bei einem Gefängnisaufstand werden mehrere Häftlinge verletzt und ins Angels Memorial eingeliefert. Als einer von ihnen eine Wache tötet und türmt, bricht Chaos in der Notaufnahme aus. Unterdessen soll Dr. Willis auf einem russischen Atom-U-Boot einem Leutnant das Leben retten, der sich bei einer Explosion schwere Verletzungen zuzog. Weitere Verletzte zu behandeln ist ihm strengstens untersagt. Doch Willis widersetzt sich.

Die Ärzte behandeln mehrere Anhänger eines Kults, die einen Massenselbstmord überlebt haben. Mario (Ben Hollingsworth) entscheidet sich derweil dafür, etwas Zeit mit der neuen Freundin seines Vaters zu verbringen.

Willis (Rob Lowe), Leanne (Marcia Gay Harden) und Jesse (Luis Guzman) riskieren ihr Leben, um eine verwundete Beamtin zu retten, in deren Bein eine explosive Pistolenkugel steckt.

ANach einem Krampfanfall wird ein 13-jähriges Mädchen ins Angels Memorial eingeliefert. Es leidet an einer sogenannten Spina bifida – einer Fehlbildung der Wirbelsäule. Doch was die Ärzte am meisten schockt: Sie ist die Tochter von Dr. Campbell. Auch die taubstumme Kathy Byrne wird nach einem schweren Autounfall gemeinsam mit ihrem Gebärdendolmetscher ins Krankenhaus gebracht. Die Ärzte versuchen alles, um dessen Leben zu retten, doch dabei könnte er seine Stimme verlieren …

Leanne (Marcia Gay Harden) widersetzt sich den Vorgaben von Campbell (Boris Kodjoe) und schickt den Rettungshubschrauber des Krankenhauses los, um eine Familie ein letztes Mal zu vereinen. Willis (Rob Lowe) und Loa nutzen in der Zwischenzeit ein Handy-App, um mit einem autistischen Mädchen zu kommunizieren.

Guthrie (William Allen Young) wird zum neuen Seelsorger des Krankenhauses und zieht in Betracht, sich einer riskanten Operation zu unterziehen, um so seine Parkinson-Erkrankung behandeln zu lassen. Die Ärzte kümmern sich in der Zwischenzeit um mehrere Opfer eines Wohnungsbrandes.

Mario (Benjamin Hollingsworth) riskiert alles, um zwei Brüder zu retten, die auf einer Baustelle in schwindelerregender Höhe festsitzen und um ihre Leben bangen. Leanne (Marcia Gay Harden) behandelt indes die Frau eines Orthopäden aus dem Angel Hospital, die mit mysteriösen Verletzungen in der Notaufnahme landet.

Die Notaufnahme wird unter Quarantäne gestellt, als der Ausbruch eines Virus die Leben der Ärzte und Patienten in Gefahr bringt. In der Zwischenzeit kehrt Ariel ins Krankenhaus zurück, das junge Mädchen, mit dem sich Leanne (Marcia Gay Harden) so gut verstanden, nachdem Ariels Vater ums Leben kam.

Die Ärzte arbeiten mit dem Center for Disease Control and Prevention, um ein Gegenmittel gegen die tödliche Epidemie zu finden, die im Angels Memorial ausgebrochen ist. Während Leanne (Marcia Gay Harden) eine große Entscheidung trifft, heißt Jesse (Luis Guzman) eine neue Gruppe von Neulingen willkommen.