Den chilenske kjemikeren, Cucaracha, bringer produktet sitt til Pablo Escobar, den colombianske smugleren. DEA-agenten, Steve Murphy, blir med i krigen mot narkotika i Bogotá.

Den radikale kommunistgruppen, M-19, går til angrep mot narkobaronene, mens Murphy får en lekse i colombiansk politiarbeide fra sin nye partner, Peña.

Murphy oppdager hvor dypt den statlige korrupsjonen går da han og Peña forsøker å avspore Escobars politiske ambisjoner ved å bevise at han er en smugler.

Til tross for en ny utleveringsavtale, fortsetter USA å bruke penger på å bekjempe kommunismen, noe som skaper nye utfordringer for Murphy og Peña i jakten på Pablo.

Peña og Carrillo nærmer seg Gacha mens Murphy prøver å beskytte Gaviria, kandidaten som er for utlevering, mot en beryktet snikmorder med tilknytning til Pablo.

Pablo går i skjul da den politiske bølgen slår mot ham, men han finner en måte å hevde seg igjen. Murphy og Peña klarer til slutt å få CIA til å hjelpe dem.

En tragisk feil tvinger myndighetene til å endre strategi i kampen mot Pablo. Men Pablo står overfor større trusler som kommer fra innsiden av imperiet.

Det virker som jakten på Pablo er over etter at han inngår en avtale med myndighetene, men Murphy og Peña - og Cali-kartellet - har andre planer.

Pablos aktiviteter i fengsel provoserer fram ekstreme tiltak fra myndighetene. Murphy og Peña har en egen situasjon å håndtere.