애틀랜타 병원에서 한 의사가 알 수 없는 전염병에 감염된다. 최초 감염자로 지목된 사람은 미국에 불법 입국한 시리아 청년. 경찰을 투입해 청년을 잡아들이지만, 최초 감염자를 포함한 모든 감염자가 끝내 사망한다. 치사율 100%인 이 전염병 확산을 막기 위해, 보건 당국과 경찰은 병원 일대를 완전 봉쇄한다.

최초 감염자 가족의 휴대폰에서 격리되지 않은 접촉자의 존재가 발견되고 렉스는 제이크에게 다시 추적을 맡긴다. 제이크는 10대들의 파티 현장에서 감염자를 데려오지만 나머지 참석자들이 어디로 어떻게 이동했는지 알 수 없어 본부는 혼란에 빠진다. 한편 잰더는 전염 공포로 불안해하는 테리사를 위해 방역선 안으로 들어갈 방법을 찾는다.

리오 그린이 블로그에 올린 영상들로 시민들의 불안감은 커지고, 격리 기간이 길어지면서 방역선 안의 질서가 조금씩 무너지기 시작한다. 렉스는 방역선 내부에 경찰을 투입할 것을 강력히 주장하지만, 로머스 박사는 출입 금지 원칙을 고수한다.

렉스는 상부 지시에 따라 시민에게 현실을 숨기는 자기 모습을 부끄러워한다. 갈등하는 렉스 앞에서 잰더가 또 방역선 월담을 시도하고 렉스는 잰더를 무력으로 제압한다. 제이크가 쫓아낸 불량배들이 리앤의 가게를 다시 찾아오고 테리사는 불량배들에게 끌려갈 위기에 처한다. 한편 신호 증폭 전화기를 만들기 위해 옥상에 올라간 재나는 건물 관리팀장 샘과 마주친다.

로머스는 렉스에게 하루 만에 방역선 안으로 식량을 전달하도록 명령한다. 식량 전달 당일, 렉스와 제이크는 방역선 안팎에서 긴장을 늦추지 않지만 결국 사고가 터진다. 한편, 최초 감염자에 관한 의문이 풀리지 않은 케이티는 캐너츠 박사를 찾아가지만, 의혹만 더 커질 뿐이다.

렉스는 베서 청장과의 대화를 통해 현실의 냉혹함을 깨닫고 리오를 찾아간다. 자책감에 사로잡혔던 리오는 렉스의 설득으로 다시 진실을 밝히기 위해 일어선다. 한편 아버지의 죽음으로 혼자가 된 토머스를 찾으려고 길을 나선 케이티와 제이크는 바이러스 치료에 도움이 될 놀라운 단서를 찾는다.

주 방위군의 지휘를 받게 된 렉스는 현장 지휘관인 스콧 대위와 갈등을 빚는다. 공격적인 마약 중독자 무리가 화학 약품을 노리고 비트스캔을 습격하자 재나는 패닉에 빠진 사람들을 지휘해 그들에 맞선다. 한편 잰더와 테리사의 엄마 리앤은 계속 충돌하고, 재나의 절박한 구조 요청을 들은 렉스는 눈앞이 캄캄해진다.

캐너츠 박사는 48시간이 지나고도 증상이 없는 토머스 덕에 치료제를 개발할 기회를 얻고, 방범 카메라 영상을 확인하던 제이크와 케이티는 진짜 최초 감염자를 밝혀 낸다. 한편 재나와 수지 일행은 도시의 오래된 터널을 통해 방역선 밖으로 탈출할 계획을 세운다.

방역선 안쪽에서 분노한 시위대가 자유를 요구하며 거리로 쏟아져 나오지만 컨테이너에 갇힌 렉스와 로머스 박사는 그 혼란을 무기력하게 지켜볼 수밖에 없다. 제이크와 케이티는 첫 데이트를 미처 즐길 틈도 없이 아이들이 실종된 걸 알게 된다. 한편 렉스가 사라진 상황에서 리오는 바이러스의 진실에 홀로 한 걸음 더 다가선다.

로머스 박사는 기자 회견을 열어 전국적으로 거짓 정보를 퍼뜨리고, 케이티는 캐너츠 박사에게 알고 있는 진실을 터놓을 것을 종용한다. 한편, 바이러스의 원흉에 대한 단서를 제공해 주던 리오 그린이 흔적도 없이 사라지고, 당황한 렉스에게 아버지 로이는 힘이 되어 준다. 제이크는 케이티에게 병실 데이트를 청하고 둘은 그 어느 때보다도 가까워진다.

재나와 샘, 수지는 방역선 밖으로 나가기 위해 돈을 모아 미즈에게 접근하고 제이크와 퀜틴 역시 재나 일행에 합류한다. 한편 소문을 접한 트레이 일당은 캐너츠 박사를 습격하고, 리오 그린이 남긴 단서로 혼자만의 수사를 시작한 렉스는 결국 거대한 음모의 진실에 가닿는다.

재나 일행은 48시간 격리 후 방역선 탈출을 위해 복합 하수도 안으로 들어가고, 방역선이 뚫렸다는 보고에 로머스 박사는 복합 하수도를 폭파할 것을 지시한다. 폭파를 반대하던 렉스는 방역선을 뚫고 나온 탈출자가 검거되자 탈출의 조력자로 의심받는다. 한편, 캐너츠 박사는 백신의 성공 가능성을 발견하지만 적합한 혈액을 더 구하지 못해 절망하고 제이크는 그를 돕기 위해 사력을 다한다.