Un jeune syrien, entré illégalement aux États-Unis, transmet à plusieurs personnes, y compris son médecin et sa famille, un virus aussi contagieux que mortel, et met en mouvement une série d’événements qui conduisent à la mise en place d'un cordon sanitaire sur la zone 6 de la ville d'Atlanta. Le docteur Sabine Lommers, du département de la Santé, met en place cette barrière autour de cette partie de la ville pour empêcher le virus de se propager. Elle demande à l'officier de police Lex Carnahan de rester en dehors de la barrière pour devenir le visage de la lutte contre le virus. Il accepte, mais seulement dans l'espoir d'apprendre ce qui se passe à l'intérieur de la zone de quarantaine, dans laquelle se trouvent sa petite amie Jana et son ami Jake, lui aussi policier.

Les autorités découvrent que le frère cadet de l'homme syrien, désormais considéré comme «patient zéro», avait une petite amie. Sabine et Lex doivent la retrouver pour voir si elle est infectée. Ils utilisent des images de sécurité dans toute la ville pour apprendre qu'elle s'est rendue à une soirée pyjama d'adolescent, quelque part à l'intérieur du cordon. Pendant ce temps, une fille enceinte nommée Teresa souhaite faire une visite à sa grand-mère, qui a la maladie de Parkinson. Sur le chemin, Teresa s'expose au virus en serrant une amie infectée et doit prendre des mesures pour protéger sa grand-mère. Autour du cordon, des conteneurs d'expédition sont ajoutés, ce qui signifie une barricade un peu plus permanente.

Alors que Lex tente de maintenir le contrôle à l'extérieur du cordon, il apprend qu'une jeune femme, qui avait été en contact étroit avec un patient infecté, est portée disparue. Pendant ce temps, Katie doit faire face aux parents désespérés de ses élèves, et Teresa est choquée par un vol dans le magasin de sa mère. En outre, Leo Green, un journaliste, montre qu'il existe un moyen de sortir du cordon ce qui conduit au chaos.

Lex poursuit son travail de relations publiques jusqu'à ce qu'il se rende compte que ce n'est pas le travail qu'il veut faire. Katie a besoin de médicaments et Jake aide à les récupérer avec d'autres fournitures pour le Dr Cannerts. Jana fabrique un téléphone pouvant fonctionner à l'intérieur du cordon, tout en recherchant un signal sur le toit, elle rencontre Sam, chef des opérations et de l'entretien. Elle essaye de faire fonctionner le téléphone, mais il cesse de fonctionner après avoir parlé à Lex pour une seconde. La mère de Theresa se fait volé à nouveau, mais est sauvée par une bande qui reprend la boutique. Xander essaie d'entrer dans le cordon et après une tentative infructueuse, il arrive avec l'aide de Leo.

Une distribution de nourriture est organisée à l'intérieur du cordon. La police ayant des ressources limitées en personnel pour surveiller la distribution, une partie de la nourriture est détournée par la bande toujours responsable de la boutique de Teresa. Pendant ce temps, Lex commence à en avoir marre avec les autorités, et Katie réalise un décalage dans la chronologie des événements qui la conduit à la conclusion que les personnes en charge mentent au public. A la fin de l'épisode, Meese est observé à l'intérieur du cordon alors qu'il est en contact par téléphone satellite avec un certain Chef Besser qui lui dit avoir réussit à rentrer dans le cordon.

Une vague de canicule s'abat sur Atlanta et la saison de base-ball reprend avec un semblant de retour à la normale. Lex et Leo tentent de se procurer les bandes de télésurveillance de l'hôpital afin d'en savoir plus sur le patient zéro. Katie apprend que la famille de Thomas a été décimée par le virus. L'enfant a disparu. Elle part à sa recherche avec Jake, quittant pour la première fois l'abri de l'hôpital. Teresa et Xander décident de s'enfuir de la supérette quand ils s'aperçoivent que JoJo est contaminé...

La Garde nationale est nommée responsable des opérations. La première mesure prise par le capitaine Scott est de créer une zone tampon d’une centaine de mètres entre le cordon et la zone non contaminée, ce qui a pour effet de déplacer un grand nombre d’habitants. Lex retrouve son père dans un refuge. Jake apporte à Jana la clé USB contenant les images corrompues de télésurveillance du premier jour de l’épidémie. Il arrive à Bitscan au moment où Montana, un des jeunes du gang de Trey, vient récupérer le téléphone que le gang a acquis par l’intermédiaire de Meese, avec Leanne en otage.

Le docteur Cannerts fait une découverte majeure qui lui donne bon espoir de trouver bientôt un antidote au virus. Katie et Jake visionnent les bandes de télésurveillance de l'hôpital restaurées par Jana et mettent enfin un nom sur le vrai patient zéro. Jana, Suzy, Dennis et Sam espèrent s'échapper de la zone grâce à un tunnel datant de la guerre de Sécession mais l'accès, scellé par un mur, se trouve dans une église.

Lex et Sabine Lommers sont enfermés pour 48 heures dans un container. Sabine fait des révélations à Lex, qui ne sait pas quoi en penser. Pendant ce temps, le capitaine Scott prend les décisions tout seul, contre leur avis, et envoie des hommes dans la Zone pour mater une rébellion. En effet, les prisonniers de la zone de quarantaine ont décidé de manifester pour qu'on leur ouvre et même de forcer le passage en s'attaquant au mur de containers. Cette opération engendre un mouvement de panique et une zone de forte contamination, dont même les soldats de la Garde nationale ne sortent pas indemnes...

Lex est écœuré par la conférence de presse de Lommers, qui se décharge faussement sur le docteur Cannerts. Il veut que Leo Greene publie leur enquête, mais celui-ci fait marche arrière par peur de ruiner sa carrière en ne présentant pas de preuves assez solides. Lex, qui fait désormais équipe avec son père, est finalement surpris de recevoir de Leo une pizza très spéciale contenant une clé et une adresse. Jana communique la proposition de Meese à Sam, qui aurait assez d'argent pour les faire sortir tous les deux de la Zone, mais en laissant Suzy, Xander, Teresa et leur bébé. Elle croise le chemin de Berty qui trouve la force de rejoindre Micheline, chez qui la gangrène s'installe...

Décidés à tenter le plan d'évasion de Meese, Jana, Sam et Suzy cherchent de l'argent pour payer leurs passages. Teresa décide de ne pas les suivre et de s'installer avec Xander et leur fille chez sa grand-mère mais celle-ci, dont l'état de santé se dégrade, lui fait comprendre que rester dans la zone n'est pas une bonne idée. Jake, mis au courant par Jana, décide de faire sortir Quentin de la zone, mais il hésite à le suivre. En effet, la vie du docteur Cannerts est mise en danger par les récentes accusations de Lommers. Lex poursuit l'enquête de Leo, dont il est sans nouvelles. Il se rend à l'entrepôt, trouve un nom qui le conduit à un laboratoire désaffecté où il perce enfin la vérité sur le virus et son origine...

Lex est à deux doigts de se débarrasser définitivement du docteur Lommers. Jana, Suzy, Teresa et Xander parviennent à quitter la zone de quarantaine. Mais, ils rencontrent rapidement un obstacle de taille sur leur route. De l'autre côté du cordon sanitaire, Cannerts et Jake font une découverte thérapeutique cruciale...