L'équipe du FBI, sans Kurt encore convalescent, traque à travers le monde les caches de données laissées par Roman. Patterson et Rich ont assez d'éléments pour comprendre que Roman cherchait un remède aux effets secondaires du ZIP qui finissait par empoisonner le corps après une période de délires et de confusion mentale. Ils ignorent cependant que Jane subit déjà les effets du poison et qu'elle est redevenue Remi, agent active de Sandstorm prête à relancer l'opération. Zapata suit Blake Crawford sur les traces de Hank vers ses nouveaux alliés.

Remi met au point son plan : localiser Shepherd et reconstruire une unité Sandstorm. Une opportunité se présente quand Rich et Patterson découvrent que la clé d'un tatouage était dans la sculpture qui ornait les bureaux du FBI depuis une quinzaine d'années. Remi découvre alors la planque d'une unité noire de la NSA et du FBI, prête à la recruter. Reade et Rich retrouvent la piste de Zapata à Paris, qui est devenu l'exécutrice de celle qui a pris la place de Hank Crawford.

Le FBI découvre que Zapata est en vie et commence à la relier à Madeline Burke. Celle-ci réagit vite en activant un vieux plan de Hank Crawford : deux militaires spécialistes en explosifs sont réactivés et préparent un attentat massif. Pendant que Reade, Weller et Jane sont sur le terrain, Rich Dotcom et Patterson les soutiennent avec de nouvelles recrues venues de Quantico, Patterson y retrouve parmi eux l'homme avec qui elle a passé la nuit.

Rich et Weller décodent un tatouage qui les mène vers un criminel retrouvé mort dans un entrepôt secret avec des dizaines de poupées de porcelaine. Patterson comprend trop tard que les poupées renferment un agent pathogène et le bureau du FBI est mis en quarantaine alors que Jane allait pirater un des serveurs sécurisés. Zapata reçoit pour mission de Madeline Burke d'obtenir les identifiants de Reade pour entrer dans le réseau du FBI, par la torture si nécessaire.

Un tueur à gages est désigné par un des tatouages de Jane et celui-ci confesse être payé par une organisation écologiste inspirée d'une ancienne arnaque de Rich Dotcom. Jane recherche toujours où est détenue Shepherd. Reade est retenu chez lui par Zapata et sa complice, prête à le torturer pour obtenir ses identifiants; Reade questionne la loyauté de son ancienne collègue pour Madeline.

L'équipe est entraînée dans une intrigue politique dangereuse lorsqu'un tatouage pointe vers une personne du passé de Weitz.

Les manigances de Jane la mettent en danger, tout comme Weller. Pendant ce temps, au FBI, Patterson et Rich doivent résoudre un étrange puzzle...

Le plan de Remi la met elle et Weller en danger. Pendant ce temps au FBI, Patterson et Rich résolvent un mystérieux puzzle.

Remi entre dans une course contre la montre avec l'empoisonnement au ZIP pour réaliser son plan final.

Tandis que les coéquipiers de Jane suivent une piste dans l'espoir de dénicher un remède pour Jane, Reade se retrouve confronté à Zapata...

A cause d'un auteur fasciné par leur travail, l'équipe du FBI se retrouver soudainement dans la ligne de mire d'un assassin...

La santé de Jane empire et pour obtenir un remède, Patterson et Rich ont 48 heures pour craquer le dernier cache de Roman et trouver l'emplacement du Livre des Secrets pendant que Weller reste avec sa femme. Reade envoie Zapata vers Madeline pour faire passer Boston Crab pour le hacker légendaire qu'elle devait trouver.

Zapata et Boston reçoivent leur ordre de Madeline : ils ont 3 heures pour pirater le système de sécurité d'un avion en plein vol. L'équipe de Reade découvre que l'avion en question est le prochain Air Force One. Weller et Jane, qui comptaient prendre du temps de repos maintenant que Jane est guérie, sont rappelés en urgence.

Le FBI a récupéré les objets personnels de Remi que Shepherd gardait dans un dernier refuge et Jane se retrouve vite submergée par ses souvenirs perdus, redevenus clairs. Un tatouage attire l'attention sur le vol d'une dose de plutonium transportée en secret et qui intéresse un homme que Remi avait recruté pour Sandstorm.

Madeline prépare sa fuite et profite de la présence d'un assassin d'un cartel mexicain à New York pour faire le ménage parmi ses contacts. Zapata pense à retourner la seule personne capable de localiser Madeline : le pilote qui devait l'extraire. Jane ne parvient plus à gérer tous les souvenirs de ses vies passées et se tourne vers Robert Borden, dernière personne en vie à avoir connu Jane et Remi.

Madeline Burke a été arrêtée mais son homme de mains, Dominic Masters, a enlevé Jane et l'a enterré vivante, avec une lampe-torche et un téléphone portable. Elle ne sera libérée que si Madeline est libérée sans conditions. Une guerre des nerfs commence entre le FBI et la milliardaire alors que Jane n'a que peu d'oxygène.

Un projet secret de modifications génétiques d'abeilles porteuses d'un poison mortel est lié à un tatouage de Jane, et Patterson est surprise en découvrant que son père est impliqué dans son développement. Zapata reste persuadée que si Madeline Burke a été arrêtée, son projet est encore en marche tant que Dominic sera en liberté.

Un tatouage de Jane est lié au vol de clés d'accès des commandes d'un satellite développé en secret pour effectuer un tir nucléaire depuis l'espace. Jane et Kurt sont partis pour Philadelphie retrouver Ellen Weller, qui a connu Shepherd et a été impliqué dans son plan. Kim et Patterson apprennent que Kathy Gustafson, la hackeuse instable qu'ils ont envoyé en prison, a été libérée et veut les retrouver.

Un tueur infiltre l'équipe de techniciens venus installer le nouveau système de gestion informatique du FBI, afin qu'une vieille connaissance de Kim Dotcom a appelé l'équipe de Reade pour les prévenir d'un attentat sur New York. Dominic profite de la situation pour forcer la main d'une agente à trahir Jane et Weller.

Le principal complice de Dominic Masters est localisé mais le FBI trouve Keaton déjà sur place et ils doivent se disputer la priorité avec la CIA. Weller se doute que l'exécution du plan de Madeline Burke est imminent et tente tout pour lui faire donner la moindre information. Weitz veut que l'équipe réussisse afin d'être nommé Secrétaire à la Défense.

L'équipe planifie une mission internationale pour empêcher une attaque de se propager. Madeline essaye de renverser la situation lorsqu'un conflit interne menace les relations au sein de l'équipe.