Kara is verrast om te ontdekken dat CatCo een nieuwe eigenaar heeft die een sterreporter heeft binnengehaald. Nieuwe koppels verschijnen en verkennen hun ontluikende relaties terwijl J’onn J’onzz een onverwachte bezoeker ontvangt.

Supergirl, Alex en Brainiac dwarsbomen een buitenaardse aanval terwijl William Kara onderzoekt. J’onn J’onzz en Kelly gebruiken Obsidian-technologie om een probleem op te lossen.

Kara probeert haar relatie met Lena te herstellen. J’onn J’onzz neemt een diepe duik in zijn herinneringen terwijl Kelly een oude vriend probeert te helpen.

Kara's onderzoek naar de "criminele" activiteiten van William Dey resulteert in de schokkende onthulling dat hij niet is wie zij denkt. Ondertussen bereikt het conflict tussen Malefic en J’onn J’onzz een kookpunt.

Aan de vooravond van de wereldwijde lancering van de VR-contactlenzen van Andrea Rojas werken Kara en William samen aan een onderzoek dat een terroristisch complot blootlegt. Kelly en Alex vieren een jubileum, maar de veiligheid van Alex is in gevaar.

De gevangenschap van de superschurk in de DEO veroorzaakt een reeks gebeurtenissen die teruggrijpt op Lena's eerste ontmoeting met Andrea, lang geleden.

Supergirl leert eindelijk de waarheid over Lena terwijl ze verward raakt met Leviathan. J’onn J’onnz doet een ontdekking over de verblijfplaats van zijn broer.

Supergirl moet een keuze tussen haar hart en haar hoofd maken als het om Lena gaat. Ondertussen komt Leviathans dreigement tot uitbarsting dankzij Rama Khan.

Supergirl wordt geconfronteerd met een dreigende ramp te midden van een verwoestend persoonlijk verlies en sluit zich aan bij haar mede-superhelden in een heroïsche laatste strijd om de planeet te redden.

De daaropvolgende complicaties van de crisis laten Supergirl een chaotische dreiging tegemoet.

Terwijl Supergirl een Toyman-copycat probeert te dwarsbomen, keert Winn Schott terug van de toekomst.

Supergirl helpt Winn zijn grootste angst onder ogen te zien. Nadat Alex op zoek is gegaan naar bewijs tegen Lex, moet Brainy beslissen of hij zijn vriend helpt of in het geheim blijft werken voor Lex.

Mxyzptlk komt terug met een voorstel voor Kara - wat als ze terug in de tijd kon gaan en Lena haar geheim kon vertellen voordat Lex dat deed, zou het anders lopen? Terugkijkend op belangrijke momenten in de serie, moet Kara beslissen of ze de geschiedenis wil veranderen om weer vrienden met Lena te worden.

Lex draagt Supergirl op met Andrea te beschermen tegen een anti-tech extremist, maar zijn snode doel gaat verder dan alleen Andrea in leven houden. Ondertussen gaat Lena verder met Non Nocere, met de hulp van Lex.

De kamergenote van Nia wordt aangevallen door een man die op Dreamer is gericht omdat hij het niet leuk vindt dat Dreamer transgender is en wil dat ze ophoudt een superheld te zijn. Vastbesloten om haar gemeenschap te beschermen tegen extra schade, weigert Dreamer toe te geven aan zijn bedreigingen en zet zichzelf in de vuurlinie om hem te stoppen. Alex, J’onn en Kelly proberen een man te redden die vastzit in een virtual reality-escape room.

Alex gebruikt een paar Obsidian-contactlenzen om een virtuele Nationale Stad te bezoeken waar ze een geheel nieuwe persoonlijkheid aanneemt. Kelly helpt William Lex te onderzoeken. Kara krijgt te maken met moeilijk nieuws.

Lex Luthors post-crisisstrategie begint vruchten af te werpen. Zijn labyrintische plannen, waarmee hij vijanden dwarsboomt en zijn macht veiligstelt, worden duidelijk.

Supergirl en het team nemen het tegen elkaar op tegen Rama Khan en Leviathan; Lena en Lex moeten hun krachten bundelen als Project Non Nocere faalt, waardoor de twee broers en zussen ernstig in gevaar komen.