Kara sembra avere tutto sotto controllo, impegnata nel doppio ruolo di eroina e reporter. Nel frattempo, Alex, nuovo direttore del DEO, si dimostra all'altezza del ruolo.

La tensione fra umani e alieni è alle stelle; la Presidentessa si dimette per evitare di peggiorare la situazione. Marcy disattiva i dispositivi che consentono agli alieni di camuffarsi.

L'esplosione dell'ordigno azionato da Mercy Graves ha riempito l'atmosfera terrestre di frammenti di kryptonite. Kara, colpita in volo, precipita verso morte certa.

Dopo essere stata ad un passo dalla morte, Supergirl è sopravvissuta. È in una speciale tuta di contenimento, in attesa che l'atmosfera terrestre sia ripulita dalla kryptonite.

Con il Parassita in corpo, Jensen è ora assetato dell'energia e dei poteri degli alieni di National City, trascinando l'intera città nel caos. Supergirl è impotente di fronte a lui.

I Figli della Liberta' stanno organizzando, per la notte del Ringraziamento, delle ronde notturne in tutta National City con cani addestrati a scovare gli alieni.

Supergirl e Manchester fanno squadra per far fronte ai Figli della Libertà che sono intenzionati a far esplodere un ordigno. Kara non è d'accordo con i modi usati dal suo nuovo alleato e non sa se fidarsi o meno di lui ma J'onn la invita a non dubitare del suo amico perché crede di capire come si sente. Purtroppo però, l'uomo ha un piano tutto suo, e pur di mettere le mani sul mandante dell'omicidio di Fiona, non esita a tradire chiunque prova a fidarsi di lui.

I sogni di Nia sono sempre più reali e lei, non avendone il controllo, è spaventata da questi episodi, finché non rivela a Kara di essere un'aliena in grado di prevedere il futuro.

Tornato in possesso del Libro del Destino, il dottor Deegan ha nuovamente riscritto la realtà. Ora, Barry e Oliver sono due criminali noti come i Gemelli Trigger, lo stesso Deegan è il nuovo Superman di un mondo completamente assoggettato al suo volere e Kara è sua prigioniera. Tutti gli amici dei tre supereroi sono ora loro nemici, al servizio del malvagio kryptoniano. Flash, Green Arrow e Supergirl devono trovare il modo di riportare tutto alla normalità.

In Russia, Red Daughter continua il suo addestramento. Supergirl, dopo essersi rifiutata di rivelare al Governo la sua identità segreta, è stata congedata dal D.E.O.

Per proteggere sua sorella, Alex ha scelto come altri agenti del D.E.O., di farsi cancellare l'identità segreta di Supergirl dalla mente, sfruttando i poteri di J'onn.

Due ladri di gioielli si imbattono in una specie di asteroide, da cui esce una forma aliena simbiotica, che si impossessa del corpo della donna, facendola diventare Menagerie.

Manchester, con l'aiuto di Hat e Menagerie, evade di prigione. Con loro ed il Morae rimasto, fonda l'Elite. Tra Supergirl e Manchester non trovando un giusto accordo, si incombe in una guerra.

Diventato Direttore degli Affari Alieni, Lockwood è ancora di più nel mirino di Manchester. Menagerie viene catturata da Kara, Hank e Nia.

Lex Luthor, dopo essere stato arrestato quattro anni prima, torna ora da Lena perché è malato di cancro. Sa che sua sorella è l'unica persona in grado di salvarlo.

Tre anni prima degli eventi del presente, Lex Luthor viene condannato per diversi crimini. Fuori dal tribunale lo aspettano Otis Graves e Eve Tessmacher.

J'onn, caduto in una profonda crisi interiore dopo aver ucciso Manchester, sente di aver fallito come uomo di pace e custode spirituale dei simboli che racchiudono le memorie marziane e chiede consiglio al padre; lo spirito di M'yrnn riesce a fargli capire che l'unica cosa importante è che J'onn accetti la sua vera natura, ossia quella di un guerriero, e J'onn, finalmente in pace con se stesso, decide di riportare i simboli su Marte in attesa di trovare un custode.

James accetta di entrare in terapia e scopre che le sensazioni che sperimenta durante gli attacchi di panico sono provocate dal siero dell'Harun-El, che gli ha conferito abilità sovrumane.

James non riesce a controllare i suoi poteri a causa degli attacchi di panico; Brainy s'inserisce nella mente dell'amico e scopre che la vera origine di tutto, riemersa in seguito all'attentato, è una triste esperienza che impedì a James, da bambino, di partecipare al funerale del padre.

Kara, catturata dagli uomini di Baker, scopre che il presidente è in combutta con Lex e ha cancellato tutte le prove contro di lui. Red Daughter viene mandata a finirla, ma Kara, sfruttando la propria maggiore resistenza alla kryptonite, riesce a liberarsi e a fuggire.

La puntata si apre con un flashback: in una base segreta, Lex e Eve creano un'armatura potenziata con l'energia dei prigionieri alieni, dopodiché la Kaznia, al segnale di Lex, sferra il proprio attacco all'America proprio nel momento in cui Red Daughter sconfigge Supergirl.