După invazia daxamită, Kara încă e zguduită de sacrificiul făcut, iar un capitalist carismatic are planuri mari să reconstruiască National City.

Un inamic puternic și cu abilități paranormale o pune la pământ pe Kara. Lena predă L-Corp unui nou succesor și își dedică tot timpul la CatCo.

Înaintea petrecerii cu daruri pentru viitoarea mireasă, Maggie ia legătura cu tatăl ei înstrăinat. Kara îl însoțește pe J'onn într-o misiune plină de emoții pe Marte.

Mai mulți copii din National City suferă de intoxicație cu plumb, iar Morgan Edge face o acuzație publică virulentă. Alex și Maggie ajung la o concluzie dureroasă.

Kara o duce pe Alex la Midvale să petreacă sfârșitul de săptămână. Dormitorul copilăriei le trezește amintiri dureroase despre o tragedie care le-a învățat să colaboreze.

O expediție subacvatică trezește o speranță demult îngropată. Samantha se întoarce acasă pentru a-și cerceta trecutul și descoperă adevărul despre originea ei.

Nunta lui Flash îi aduc în Central City pe Kara, Alex, Arcașul Verde și pe Legends of Tomorrow, dar aici așteaptă la pândă răul malefic.

Lena și James fac echipă și îl interoghează pe Morgan Edge după ce în National City apar peste noapte simboluri de rău augur. Ajunul Crăciunului vine cu un nou dușman.

În timp ce Reign cutreieră liber prin National City, Mon-El trimite un membru din Legiunea Supereroilor în adâncurile subconștientului hăituit al Karei.

Supergirl face echipă cu Saturn Girl și alți doi aliați neașteptați într-o misiune la Fort Rozz pentru a găsi un prizonier care știe cum poate fi înfrântă Reign.

După un atentat la viața lui, Morgan Edge o acuză pe Lena că joacă necinstit. Alex îi face Samanthei niște teste pentru a afla cauza pierderilor de memorie ale acesteia.

Kara crede că până și un Worldkiller în captivitate nu și-a pierdut toată bunătatea, dar Alex nu e de acord. Winn, J'onn și Mon-El fac echipă într-o misiune importantă.

Winn își reîntâlnește mama după multă vreme, iar ea îi dezvăluie un adevăr surprinzător despre trecut. Alex simte că ceva nu e în ordine cu memoria lui Myr'nn.

O defecțiune la DEO îl forțează pe J'onn să ia o decizie dificilă. Mon-El începe să o învețe pe Kara tehnici de luptă aduse înapoi din viitor.

Epidemia din oraș pare că a fost provocată de Pestilence, a cărei identitate nu e cunoscută. Lena și Samantha vor să izoleze enzima care a dus la transformarea lui Reign.

Cele trei Worldkiller sunt acum unite, iar Lena și Alex se alătură lui Supergirl pentru a ajunge la Samantha într-o altă dimensiune, înainte să fie prea târziu.

Reign devine și mai puternică după ce absoarbe puterile lui Pestilence și Purity. Acum este mai periculoasă ca niciodată și e în căutarea lui Ruby.

Un discipol scăpat din ghearele cultului lui Coville oferă un jurnal care ar putea-o salva pe Sam. Cineva amenință să dezvăluie identitatea lui Guardian.

Mon-El și Supergirl fac o descoperire șocantă în timpul unei misiuni importante. Pe Pământ, Lena își vede pusă la încercare loialitatea din cauza mânioasei Reign.

Kara cântărește o decizie crucială cu repercusiuni grave asupra prietenilor ei de pe Pământ. James și J'onn urmăresc proveniența unei arme superputernice.

Supergirl, Mon-El și Alura vor ca împreună s-o oprească pe Selena care se îndreaptă spre Pământ cu un plan sinistru. J’onn se pregătește pentru o despărțire grea.

Pământul este în haos, iar echipa se adună pentru a lupta cu Reign, forțând-o pe Supergirl să-și pună sub semnul întrebării convingerile. Sam, slăbită, își caută puterea.