이별의 슬픔을 묻어버리기로 한 카라. 주변 사람들을 밀어내면서까지, 슈퍼걸의 임무에 몰두한다. 한편 도시를 재건하겠다는 야심 찬 개발자, 다른 속셈이 있는 건 아닐까?

결혼 전 파티를 앞두고 매기는 오래전 자신을 떠나갔던 아버지에게 다시 손을 내밀기로 한다. 카라와 급하게 화성으로 날아간 존. 꿈에도 생각지 못한 인물을 만나게 된다.

수상한 종교 모임을 조사하러 가는 카라. 그들이 숭배하는 대상을 알고는 당황하는데. 한편 샘은 넘쳐나는 업무에 치여, 소중한 딸아이가 뒷전이 되는 것 같아 괴로워한다.

내셔널시티의 아이들이 납 중독 증상을 보이며 쓰러진다. 그리고 이 사태를 키운 장본인으로 지목되는 리나 루터. 결혼을 앞둔 알렉스와 매기는 가슴 아픈 현실에 직면한다.

카라는 슬픔에 빠진 알렉스를 위로하기 위해, 고향에 있는 어머니 집에 함께 내려간다. 어린 시절 같이 쓰던 방에 누워, 둘은 처음으로 진짜 가족이 된 사건을 떠올리는데.

해저에서 발생한 이상 현상. 원인을 조사하기 위해 출동한 슈퍼걸은 희망의 빛을 본다. 남들과 다르다는 걸 이젠 인정하지 않을 수 없는 샘. 자신의 과거를 만나러 떠난다.

플래시의 결혼식에 초대받은 카라와 알렉스. 슈퍼히어로의 결혼식답게 다른 히어로들도 하객으로 참석한다. 그러나 지구 X에서 넘어온 악당들이 공격의 기회를 엿보는데.

크리스마스이브, 도시 전역에 나타난 불길한 표식. 도시는 공포에 휩싸이고 슈퍼걸은 이 크립톤 문자의 뜻을 추적한다. 결국 각성한 새로운 적, 당해낼 수 없을 만큼 강하다!

슈퍼걸이 자리를 비운 사이, 도시를 휘젓고 다니는 레인. 몬 엘은 슈퍼걸을 다시 불러오기 위해 미래의 기술을 사용해보는데. 과연 그녀는 원래의 자리로 돌아올 수 있을까.

레인에 대해 알고 있다는 크립톤인 사제를 찾으러 포트 로즈로 향하는 슈퍼걸. 그런데 예전의 적들과 함께 팀을 이뤄 간다고? 막강한 레인을 물리치려면 뭐든 하는 수밖에!

살해당할 뻔한 위기에서 살아남은 엣지, 리나를 범인으로 몰고 간다. 슈퍼걸은 리나를 구하기 위해 뛰어드는데. 한편 알렉스는 자꾸 기억을 잃는 샘을 도와 검사를 진행한다.

드디어 생포한 월드킬러. 카라는 그 사악한 악마 안에 아직도 선한 사람의 기억이 남아있을 것이라 굳게 믿는데. 요사이 복잡한 심경이던 몬 엘은 존에게 고민을 털어놓는다.

윈에게 비극적 소식이 전해진 뒤, 20년 만에 나타난 어머니. 원망하는 아들에게 비밀을 털어놓지만 앙금이 쉽게 가실 순 없다. 한편 존의 아버지가 걱정스러운 증세를 보인다.

도시의 사람들이 점점 폭력적으로 변해가는 것을 보며, 존은 어려운 결심을 한다. 카라는 월드킬러와의 대결에 대비해, 몬 엘과 미래 기술의 도움을 받아 훈련에 돌입한다.

처음엔 동물, 이후 사람에게 퍼지는 알 수 없는 병. 슈퍼걸은 사태가 더 악화되기 전에 세 번째 월드킬러를 찾기로 한다. 리나는 샘을 변하게 만드는 효소를 찾으려 분투한다.

마침내 함께하게 된 세 명의 월드킬러. 팀은 슈퍼걸을 또 다른 차원으로 보내, 샘에게 접근하기로 한다. 단, 2시간 후 태양이 완전히 사라지기 전에 반드시 성공해야 한다.

페스틸렌스와 퓨리티의 힘을 흡수하고, 더욱 막강해진 레인. 이제 그녀를 막을 수 있는 자는 아무도 없어 보이고. 그리고 레인은 마지막으로 샘의 딸, 루비를 찾아 헤매는데.

코빌의 종교 단체에서 탈출한 한 여성. 훔쳐 온 코빌의 일기장을 슈퍼걸에게 건넨다. 이것으로 샘을 구할 수 있을지도. 한편 가디언의 정체를 폭로하겠다는 자가 나타난다.

레인을 제거하는 데 꼭 필요한 재료를 구하러 먼 우주로 떠나는 카라. 거기에서 상상도 못 한 광경을 본다. 그사이, 지구에서는 레인을 가둬두는 것이 점점 힘들어지는데.

두 개의 세계 사이에서 카라는 고민한다. 슈퍼걸은 과연 지구에서 만난 인연을 뒤로하고, 떠날 수 있을까? DEO의 무기가 유통되는 걸 발견한 제임스와 존은 출처를 추적한다.

어둠의 대제사장 셀레나가 자매들과 지구로 향한다. 지금은 모두가 힘을 합쳐 지구를 구해야 할 때! 반드시 셀레나를 막아라! 한편 존은 그동안 미뤄왔던 작별을 준비한다.

혼돈에 빠진 지구. 슈퍼걸은 평화를 지키려 전력을 다한다. 하지만 레인을 완전히 무찌르려면, 오랜 신념을 버려야 하는 걸까. 한편 샘은 힘을 되찾으러 먼 곳으로 떠나는데.