Kara hat Mon-El verloren, doch statt sich ihrer Trauer zu stellen, lenkt sie sich ab, indem sie ständig in ihre Rolle als Supergirl schlüpft. So kann sie den Schmerz, den der Verlust ihres Freundes in ihr ausgelöst hat, verdrängen. Als sie dann aber sogar ihren Job kündigt, sind ihre Freunde alarmiert. Kara scheint kaum noch zu existieren – das wollen Lena, Alex und James allerdings um jeden Preis verhindern …

Auf dem Mars wütet ein erbitterter Kampf zwischen den Weißen und den Grünen Marsianern. M’gann bittet J’onn um Hilfe – und so macht er sich mit Kara auf den Weg zum Roten Planeten. Vor Ort erwartet ihn etwas, das er nicht für möglich gehalten hätte: Sein Vater Myr’nn ist noch am Leben. Er wurde über Jahrhunderte gefangen gehalten und glaubt daher, dass J’onn nicht sein Sohn ist, sondern nur eine Liste seiner Feinde, um ihm das Geheimnis um H’ronmeers Stab zu entlocken.

Ein mysteriöser Sektenführer treibt sein Unwesen: Er betet Supergirl an, seitdem er von ihr gerettet wurde. Seine Anhänger sollen sich gefährlichen Situationen aussetzen, um sich ebenfalls von Supergirl in Sicherheit bringen zu lassen. Diese angebliche Weihe wird schnell zum Problem, denn der Fanatiker plant einen großen Coup: Er droht, ein ausverkauftes Stadion zu sprengen – in der Hoffnung, dass Supergirl erscheint und ihr angeblich göttliches Können unter Beweis stellt.

Lena steckt in großen Schwierigkeiten: Nachdem etliche Kinder mit Verdacht auf eine Bleivergiftung in Krankenhäusern behandelt werden mussten, gibt die Öffentlichkeit ihrer Firma die Schuld daran. Kara geht dem Vorwurf nach und findet heraus, dass die Quelle der Vergiftung ganz woanders liegt. Für Lena kommt diese Information leider zu spät, denn sie wurde von dem wahren Täter entführt und sitzt nun in einem mit giftigen Chemikalien gefüllten Flugzeug fest.

Alex leidet stark unter der gescheiterten Beziehung zu Maggie, und auch Kara hat das Wiedersehen mit Mon-El schwer mitgenommen. Um sich Ablenkung zu verschaffen, fahren beide in ihre alte Heimat Midvale und werden von Eliza umsorgt. Vor Ort schwelgen sie in Erinnerungen an ihre gemeinsame Vergangenheit – und ihnen wird klar, wie wertvoll beide füreinander sind.

Karas Gefühle fahren Achterbahn: In einem gestrandeten Raumschiff wurden Überlebende gefunden: Einer von ihnen ist Mon-El. Doch er ist nicht mehr der Mann, den sie einst hat gehen lassen. Er hat sich verändert und in der Zwischenzeit ein neues Leben mit seine Frau Imra aufgebaut. Derweil wird auch Sam von ihrer Vergangenheit eingeholt: Sie erfährt, dass sie von Krypton stammt und ein sogenannter Weltenkiller namens Reign ist.

Alle Superhelden versammeln sich auf Erde-1 – allerdings nicht, um gemeinsam auf Verbrecherjagd zu gehen, sondern zu Ehren von Barrys und Iris’ Hochzeit. Was die geladenen Gäste nicht ahnen: Eine Gangsterbande von Erde-X macht sich auf den Weg zu ihnen. Das Besondere an der Truppe zeigt sich schnell – es handelt sich um Doppelgänger der Superhelden, die sich Overgirl, Dark Flash und Dark Arrow nennen.

Samantha wacht schweißgebadet von einem Albtraum auf. Nach und nach wird ihr klar, dass sie nicht geträumt hat: Sie hat eine zweite Persönlichkeit namens Reign. Fortan steht sie zwischen ihrer Rolle als alleinerziehende Mutter, die sich liebevoll um ihre Tochter Ruby kümmert, und ihrer dunklen Seite als Worldkiller Reign – Widersacherin von Supergirl.

Nach dem Kampf mit Reign befindet sich Supergirl in einem komatösen Zustand. Mon-El schickt Brainiac-5, der halb Maschine und halb Lebewesen ist und mit ihr kommunizieren kann. Indes verwüstet Reign noch immer die Stadt. Um weitere Zerstörungen zu verhindern, arbeiten das sogenannte Department of Extranormal Operations und die Liga der Superhelden zusammen.

Die Stadt leidet noch immer unter der Schreckensherrschaft von Reign. Doch allein kann Supergirl den Weltenkiller nicht aufhalten. Sie erhält Hilfe von Saturn Girl, und gemeinsam können sie Livewire und Psi überzeugen, an ihrer Seite zu kämpfen. Gerade für Supergirl ist dieser Schritt nicht leicht, denn die Frauen waren einst erbitterte Feinde.

Kara macht sich große Sorgen: Sie hat erfahren, dass es weitere sogenannte Weltenkiller gibt, die Reign rekrutieren will. Sie muss also schneller sein und diese Wesen vor ihrer Gegnerin aufspüren. Doch das wird nicht leicht. Ihr Team vermutet, dass die Weltenkiller genetische Mutationen aufweisen. Unterdessen fingiert Morgan einen Mordanschlag auf sich, den er Lena in die Schuhe schieben will. Und plötzlich kämpft Lena selbst um ihr Leben, nachdem sie vergiftet wurde.

Kara und ihre Kollegen haben einen weiteren Weltenkiller ausfindig gemacht und wollen diesen nun schnappen. Gemeinsam mit einem SWAT-Team stürmen sie das Haus der Frau, die offenbar keine Ahnung von ihrer übernatürlichen Begabung hat. Das glaubt zumindest Supergirl – im Gegensatz zu Alex, die nur noch den Weltenkiller und nicht mehr den Menschen hinter dem gefährlichen Wesen sieht.

Winn erfährt, dass sein Vater im Gefängnis getötet wurde. Bei der Beerdigung taucht seine verschollene Mutter Mary auf und will zu Winn wieder Kontakt aufbauen. Dieser kann ihr aber nicht verzeihen, dass sie ihn als Kind alleine ließ. Während die beiden streiten, explodiert der Sarg. Derweil lernt Alex J’onns Vater bei einem Abendessen kennen. Er erzählt ihr, dass er Alzheimer hat und J’onn nichts davon erfahren soll – und damit bringt er Alex in eine emotionale Zwickmühle.

Lena holt Sam aus der Bewusstlosigkeit und teilt ihr mit, dass sie es ist, die sich in Reign verwandelt. Sam glaubt ihr zunächst nicht, muss dann aber den Zusammenhang zwischen ihren Blackouts und dem Auftreten von Reign erkennen. Ein Ritual von M’yrnn, das der Erhaltung seines Geistes dienen soll, versetzt die DEO in Aufruhr – und sorgt letztendlich sogar für einen Gefangenenausbruch.

Die DEO untersucht zahlreiche Tode bei Tieren, doch die ersten Symptome einer Erkrankung zeigen sich auch schon bald bei den Einwohnern von National City und auch Alex und Winn werden infiziert. Imra sieht darin die Arbeit von Pestilence, dem dritten Worldkiller. Mit einer Bluttransfusion von Mon-El und Mira versucht Brainiac ein Gegenmittel zu entwickeln. Unterdessen stellt sich heraus, dass tatsächlich Grace Parker hinter den Angriffen steckt, die ihre Rolle als Worldkiller angenommen zu haben scheint.

Lena wird bei der DEO verhört und muss zugeben, dass sie Reign nur mit Hilfe von Lex Luthors Kryptonit unter Kontrolle hat. Unterdessen kämpfen Sam und Julia in der Festung darum, die Kontrolle nicht an die Worldkillers zu verlieren. Die sind dabei eine totale Sonnenfinsternis herbeizuführen. Eine Rettungsaktion von Supergirl, Alex und Lena führt zu einem erbitterten Kampf zwischen Purity und Pestilence.

Lena und James werden von Reign angegriffen und Lena kann sie nur mit Kryptonit in die Flucht schlagen. Dabei erkennt Lena allerdings, dass es Reign tatsächlich auf Ruby abgesehen hat. So gesteht sie Supergirl schließlich, dass sie Ruby im Anwesen von Lex versteckt hält. Supergirl und J’onn besuchen unterdessen Sams Mutter, um sie vor Reign in Sicherheit zu bringen. Schließlich wartet auf Supergirl aber eine furchtbare Erkenntnis im Hinblick auf Reigns wachsende, zerstörerische Fähigkeiten.

Tonya, eine Anhängerin Covilles, übergibt dessen persönliches Tagebuch an James. Kurz darauf finden Kara und Mon-El Überreste einer atomaren Explosion an einer Stelle, an der sich die Sekte vor kurzem aufgehalten hat. Doch die anderen Anhänger haben Tonyas Verrat erkannt und bringen sie in ihre Gewalt. Es kommt zu einem Kampf mit Olivia, der neuen Anführerin der Sekte und drohen die geheime Identität des Guardian zu offenbaren, sollte James das Tagebuch nicht zurückgeben.

Kara und Moon-El erreichen den Meteor und entdecken darauf eine Stadt. Schon bald wird Kara klar, dass es sich dabei um Argo City handelt und dass der Meteor ein überlebender Teil Kryptons ist. Könnte die Stadt den Schlüssel zum Sieg über Reign bereithalten? Auf eine Begegnung, die Argo City für sie bereithält, ist Kara nicht gefasst. Zeitgleich wird Alex angegriffen, während sie Zeit mit Ruby verbringt – und es bleibt nicht der einzige Anschlag auf ihr Leben.

Lena gelingt es, das von ihr entwickelte Gegenmittel bei Reign zu injizieren. Tatsächlich löst sich Reign von Sam und verschwindet. Sam kann daraufhin Ruby endlich wiedersehen. Dennoch beschließt Kara nach Arog City zurück zu kehren, um bei Alura zu sein. Mon-El soll sie bei dem zweiten Besuch begleiten. Unterdessen entdecken Winn und James eine DEO-Waffe, die in den Schwarzmarkt-Handel gelangt ist. J’onn gibt daraufhinden Befehl, dass die DEO fortan nur noch nicht tödliche Waffen einsetzen soll.

Coville und Selena versuchen vergeblich, Reign wieder auf der Erde Gestalt annehmen zu lassen, doch so schnell geben sie sich nicht geschlagen. Für ihren Plan benötigen sie das Blut der Worldkiller und bei einem Einbruch in die DEO hoffen sie, es zu finden. Kara, Alura und Mon-El reisen zurück zur Erde, um den Kampf aufzunehmen, doch letztendlich können sie dem erneuten Erscheinen von Reign kaum etwas entgegensetzen.

Die Erdbeben verschlimern sich und Supergirl, Guardian und die DEO tun ihr Möglichstes, um National City zu beschützen. Imra und Brainiac 5 gelingt es unter größtem Einsatz, einen Tsunami zu verhindern. J’onn erhält von M’yrnn eine letzte Erinnerung, bevor er sich mit der Erde verbindet um das Terraforming aufzuhalten. Der Schlüssel zum Sieg könnte in Sams Beziehung zu seiner Mutter liegen, doch deren Einsatz hat für Supergirl und ihre Freunde ungeahnte Konsequenzen.