Alors que National City subit toute une série de vols d'équipements militaires par le criminel Robert DuBois, surnommé Bloodsport, Kara change de vie.

Kara veut redoubler d'efforts en tant que Supergirl mais accepte de moins en moins son identité de Kara Danvers, devenue futile à ses yeux.

J'onn doit retourner sur Mars aider M'gann et la résistance contre les Martiens blancs, sur le point de trouver une arme dévastatrice dont l’emplacement est connu seul de Myr'nn, le père de J'onn.

Kara découvre l’existence d'un culte à Supergirl au nom de Rao, fondé et dirigé par Thomas Coville, l'un des passagers du vol 237. Les membres de la secte ont tous été sauvés par Supergirl et certains sont prêts à se mettre en danger pour les rejoindre, d'autres ont des vues sur Ruby, la fille de Samantha.

Plusieurs enfants de National City tombent malades. Quand il apparait qu'ils souffrent d'empoisonnement au plomb, Morgan Edge blâme Lena Luthor et la Mother box qui a répandu du plomb dans l’atmosphère contre les Daxamites. Alors que Edge joue sur la haine populaire contre la milliardaire, Kara et Sam décident d'enquêter et de tenter de l'innocenter. Alex et Maggie savent que leur relation est vouée à se détruire à cause du désir d'enfant d'Alex mais la rupture est difficile pour les deux femmes.

Kara et Alex rentrent à Midvale dans la maison familiale pour faire une petite pause. Là-bas, Kara se souvient d’un douloureux souvenir, la mort d’un ami d’enfance, et comment cette expérience traumatisante a rapproché les sœurs Danvers.

Un vaisseau spatial est retrouvé échoué au fond de la baie de National City. Quand le DEO le récupère et l’explore, Kara découvre à bord Mon-El, en vie, résistant au plomb de l’atmosphère terrienne mais changé et avec beaucoup de secrets. J'onn essaie de présenter le monde à son père venu de Mars. Sam s'interroge sur sa nature et ses pouvoirs naissants, aussi commence-t-elle un voyage vers ses origines.

Le mariage de Barry Allen et Iris West approche sur Terre-1 et tous leurs amis ont répondu à l’invitation. Kara et Alex décident de noyer leur chagrin dans leurs réjouissances et quittent Terre-38 pour la cérémonie. Mais sur une autre Terre, les doubles des héros devenus défenseurs d'un régime totalitaire se préparent à les envahir.

Alors que Kara veut faire la paix avec elle-même à l'approche de Noël, malgré Mon-El et Imra, elle doit découvrir qui se cache derrière le mystérieux symbole kryptonien qui apparait sur les bâtiments de National City. Lena Luthor y voit une nouvelle manigance de Morgan Edge, mais le DEO et Jimmy Olsen n'y croient pas.

Kara doit se rendre sur Fort Rozz pour retrouver une prêtresse kryptonienne qui serait responsable de la création de Reign. Mais l'ancienne prison est proche d'une étoile bleue, où aucun homme ne peut se rendre. Kara part donc avec Imra, mais aussi deux de ses ennemies, Livewire et Psi. Sam confie la garde de Ruby à Alex pour une journée.

Kara est préoccupée par l'arrivée possible de deux autres Worldkillers. Cependant, des soucis sont plus pressants : Morgan Edge revient menacer Lena Luthor et l’accuse d'avoir tenté de la tuer. Quand Lena manque de mourir à son tour, Kara et James cherchent à démêler l'histoire.

Le DEO veut arrêter Julia Freeman avant qu'elle ne devienne une nouvelle Worldkiller, mais la double personnalité de Pureté apparait déjà. Supergirl pense ainsi que le moyen d'arrêter les Worldkiller passe par leurs côtés humains. J'onn remarque des tensions entre Mon-El et Imra alors que le couple doit réparer le vaisseau de la Légion.

Winn apprend la mort de son père en prison, et voit le retour de sa mère qui l'a abandonné enfant en lui révélant que sa vie est toujours menacée. Alex découvre la vie de J'onn avec son père, mais voit aussi les premiers signes de vieillesse de M'yrnn.

Supergirl doit s'entrainer afin de faire face à la nouvelle menace que représente Reign pour National City et ses habitants. C'est ainsi que Mon-El l'entraine à une nouvelle tactique venue du futur que celui-ci lui apprend.

Une infection atteint plusieurs personnes à la mairie de National City et Imra y voit les signes annonciateurs de la venue de Pestilence, la troisième Worldkiller qui décimera la planète à l'avenir.

Les trois Worldkillers sont éveillées et réunies. Alors qu'elles entament un rituel pour cacher le soleil jaune, le DEO force Lena Luthor à révéler tout ce qu'elle sait de Reign et de la source de ses pouvoirs.

Avec la mort de Pestilence et Pureté, la Légion envisage de repartir au XXXIe siècle. Mais Reign est toujours là, avec les pouvoirs des deux autres Worldkillers, et vise Ruby pour se libérer de sa part d'humanité.

Tanya, une ancienne membre de la secte de Coville vient à Kara et Jimmy Olsen avec le livre des préceptes de Rao. Avec Mon-El, Kara va tenter de retrouver la secte. En protégeant Tanya, Jimmy est démasqué dans son costume de Guardian.

Kara et Mon-El sont partis pour le satellite avec la pierre qui pourrait libérer Sam de Reign et y découvrent la cité d'Argo, une ville kryptonienne où vivent une poignée de survivants de la planète détruite.

Avec la pierre d'Harun-El, Supergirl et Mon-El parviennent à libérer Sam Arias de l’emprise de Reign. Maintenant que la menace est écartée, Kara envisage de repartir quelque temps pour Argo, laissant le DEO reprendre sa mission de protection sans elle.

Les trois sorcières créatrices de Reign ont fui Argo pour la Terre et commencent la résurrection de la Worldkiller. Kara, Mon-El et Alura tentent de les contenir tout en cherchant un moyen de rejoindre la Terre à temps. J'onn suit Myr'nn dans ses derniers adieux.

Myr'nn se sacrifie pour contenir la transformation de la Terre en nouvelle Krypton et Reign est piégée au cœur de la planète. Supergirl, Mon-El, J'onn et Alura doivent dès lors retrouver les sorcières pour mettre fin définitivement à leur rituel alors que l'esprit de Sam se bat pour survivre.