Kara se ani po několika měsících nevyrovnala se ztrátou Mon-Ela. Aby překonala smutek, plně se ponořila do boje se zločinem ve městě, přičemž zanedbává práci reportérky a své přátele. Developer Morgan Edge je rozhodnut koupit CatCo, aby pomocí novinových článků mohl ovlivňovat veřejné mínění ve svůj prospěch. Lena je odhodlána zastavit ho. Na nábřeží National City má být odhalena socha Dívky z oceli. Slavnost odhalení památníku si nechce nechat ujít ani Samantha Arias se svou dcerou Ruby.

V National City vykrádá banky metačlověk Psi, která je schopna vniknout do mysli člověka a aktivovat v něm všechny jeho fobie, čímž ho paralyzuje. Zlodějka svou schopnost úspěšně využije i proti Supergirl a aktivuje její nejhorší životní zkušenost. Samantha odmítá před dcerou přiznat, že ji na nábřeží zachránila pomocí superschopnosti a chce vést pouze normální život. Ruby se na mámu naštve a uteče z domu. Lena nastupuje do CatCo jako nová majitelka firmy. Jimmy se s příchodem Leny cítí být na své pozici ohrožen.

J'onn J'onzz vyslechne volání M'gann a spolu se Supergirl odlétají na Mars. Po příjezdu na Mars se od odboje dozvědí, že se jim podařilo nalézt dalšího Zeleného Marťana, J'onnova otce. Ten s nimi odmítá komunikovat a nechce jim prozradit, kde se nachází Kolarova hůl, zbraň obrovské moci. Maggie během rodinné večeře poví Alex a Elize příběh, jak se jí otec zřekl a zbavil, když zjistil, že je lesba. Alex je překvapená, že jí Maggie o tomto nikdy neřekla. Maggie Alexin nápad pozvat rodiče na oslavu zavrhne, ale později ho přehodnotí a ozve se jim.

Kara, James a Winn se vyberou na setkání tajemného spolku, který má ve svém logu kryptonský symbol boha Raa. Po příjezdu na místo zjistí, že se jedná o kult uctívačů Supergirl. Thomas Corville, vedoucí kultu, šířením překroucené víry vystavuje lidi nebezpečí. Samantha se jako nová finanční ředitelka připravuje na důležitou fúzi a pro svou zaneprázdněnost zanedbává Ruby.

Ve městě došlo k nárůstu nemocných dětí otrávených olovem. Morgan Edge využije příležitost, aby se pomstil Leně a připomene, že právě její bomba, která vyhnala Daxamity z planety, způsobila otravu ovzduší olovem. Kara se rozhodne dokázat, že její kamarádka nemá s onemocněním dětí nic společného. Alex se rozejde s Maggie, protože se odmítá vzdát svého snu, že se stane matkou.

Alex se rozešla s Maggie a Kara se stále nevyrovnala se ztrátou Mon-Ela. Kara usoudí, že nejlepší pro obě bude, když se na pár dní vrátí domů do Midvale. Z flashbacku před 10 lety se dozvíme, jak si Kara a Alex postupně na sebe zvykaly a našly si cestu k sobě. Kara musí předstírat, že je obyčejným člověkem a snaží se zapadnout mezi spolužáky na střední škole. Seznámí se s Kennym a společně se vyberou pozorovat hvězdy. Na druhý den je Kenny nalezen mrtvý. Kara a Alex se pouštějí do vyšetřování, aby našly osobu odpovědnou za jeho vraždu.

Průzkumný tým má za úkol zjistit následky útoku ponorky na pobřeží města. Na dně moře objeví mimozemskou loď neznámého původu. Podle dostupných údajů se zde nachází více než 12 tisíc let. J'onn J'onzz přenese sebe s Karou a Winnem do útrob lodi, kde k jejich velkému překvapení objeví Mon-Ela. Samantha už nedokáže sama sebe přesvědčovat, že nemá nadpřirozené schopnosti. Rozhodne se navštívit Patricii, svou adoptivní matku, aby se dozvěděla více o svém původu. Samantha zjistí, že je mimozemšťanka. J'onn J'onzz vezme svého otce M'ymm J'onzze do města, aby se necítil v DEO jako vězeň.

Kara vezme Maggie jako doprovod na svatbu Barryho a Iris, aby zažily trochu zábavy a zapomněly na jejich nezdařené vztahy. Do Central City přichází Oliver s Felicity a z minulosti přilétají Legendy. Profesor Stein a Jefferson získají od Cisca a Wellse potenciální lék, díky kterému budou od sebe nezávislí. Oliver po rozhovoru s Barrym začne uvažovat nad svatbou s Felicity. V den svatby je obřad narušen padouchy ze Země X, ze světa, kde nacisté vyhráli druhou světovou válku.

Mon-El a jeho manželka Imra objasňují v DEO, jak vypadal život v 31. století, jak Supergirl inspirovala Mon-Ela k založení Legie superhrdinů a jak se jeho tým s lodí skrz černou díru propadl v čase. Po celém městě se začnou objevovat tajemné symboly pocházející z prastarých dob Kryptonu. Lena si je jistá, že za symboly stojí Morgan Edge, a tak se ho vybere s Jimmym konfrontovat. Mezitím Kara obdrží hovor z věznice od Thomase Covilla. Prozradí jí, že se blíží Konec všech dnů a budou mu předcházet tři kroky, které nastolí vládu Ničitelky světů.

Ze záznamů v DEO se podaří zjistit, že ve Fort Rozz se nachází kněžka, která by mohla mít informace vedoucí k poražení Reign. Problémem však je, že věznice Fort Rozz se nachází ve vesmíru, v blízkosti modré hvězdy vyzařující smrtelné záření pro muže. Navíc bez účinků žlutého slunce je Supergirl bez schopností. Saturn Girl se nabídne, že poletí s ní. A aby nebyly na celou akci ve vesmíru pouze dvě, Kara požádá o pomoc Leslie alias Livewire a zlodějku Psi.

Někdo hacknul auto s Morganem Edgem, a to se nekontrolovatelně řítí ulicí. Těsně před nárazem se mu podaří z auta dostat. Morgan obviní Lenu, že se ho pokusila zabít. Kara a James se pouštějí do vyšetřování, kdo stál za tímto útokem. Krátce na to se někdo pokusí Lenu otrávit. Alex pomáhá Samanthě zjistit, co způsobuje její výpadky paměti.

DEO se podařilo lokalizovat druhého Ničitele světů. Krátce po vstupu do domu objeví vystrašenou mladou ženu Julii Freemanovou, která se vzápětí změní na Purity. Týmu se ji podaří zajmout a umístit do vězení. Supergirl věří, že někde uvnitř Purity se nachází Julia a snaží se jí pomoci. Alex je ale opačného názoru a myslí si, že Purity s nimi hraje divadýlko. Mon-El požádá J'onna o součástku z jeho lodi, aby mohli opravit vesmírnou loď Legie. Lena zařídí Samanthě den volna, aby ho mohla strávit s Ruby.

Kařin tým si užívá vzácné chvíle volna během karaoke večera, když se Winn dozví ze zpráv, že jeho zločinecký otec Toyman zemřel. Na pohřeb se dostaví Winnova máma Mary, kterou neviděl 20 let. Při vkládání rakve do země dojde k explozi. Tým se pokouší zjistit, kdo za výbuchem stojí. Mary se mezitím snaží vysvětlit synovi, proč zmizela z jeho života, když vtom je agentura DEO napadena robotickými létajícími opicemi. Alex zjistí, že M'ymm J'onzz zatajuje před synem svůj zhoršující se zdravotní stav.

Leně se podaří zjistit, že tělo Sam podstupuje během výpadků paměti buněčnou transformaci a že se mění v Reign. Mon-El učí Karu, jak má bojovat s Ničiteli světů, až dojde k jejich dalšímu střetu, a jak má využívat při boji plášť. M'ymm J'onzzův zdravotní stav se zhoršuje a během meditací vypouští psychické vlny, které ovlivňují lidi, díky čemuž se stávají agresivními.

Příchod Pestilence, posledního z trojice Ničitelů světů, se projeví nejdříve hromadným úhynem ptactva. Imra navrhuje, aby zaútočili na Pestilence dříve, než se vyvine do plné síly Blight, kdy ji už nebude možné zastavit. Supergirl chce ale zkusit mírnější přístup, jaký zvolila předtím, když se setkala s Purity. Tým vyrazí do městské radnice, kde došlo k nákaze několika lidí. Krátce na to onemocní Winn i Alex. Lena pokračuje v pokusech na Sam, aby zjistila, co spouští její proměnu v Reign a jak této přeměně zabránit.

Trojice Ničitelů světů se spojí a pomocí temné magie vytváří zatmění slunce. Tým má jen dvě hodiny, aby zjistili, kde se ukrývají, v opačném případě hrozí zničení světa. Mysl Samanthy a Julie se nachází uvězněna v alternativní dimenzi, v kryptonském údolí Juru. Supergirl požádá Brainiaca-5, aby její mysl poslal na stejné místo. Aby Supergirl nebyla sama, rozhodnou se ji Alex a Lena doprovázet. Před odjezdem Supergirl požádá Jamese, aby jako Guardian vnikl do Leninho trezoru a zjistil, zda v něm neukrývá další kryptonit.

Týmu se podařilo zbavit dvou z trojice Ničitelů světů. Nyní musí přijít na způsob, jak zastavit Reign. Ta zaútočí na Lenu a Jamese, aby se dozvěděla, kde se ukrývá Ruby. Pokud ji zabije, přeruší tím své poslední spojení se Samanathou. Supergirl a J'onn J'onzz se vyberou za Patricií, matkou Sam, která by se mohla stát dalším cílem Reign, ve snaze najít Ruby. Legie superhrdinů se připravuje na návrat do budoucnosti.

Tanya uteče z Covillevýho kultu spolu s jeho deníkem, který přinese do CatCo. Následovníci kultu chtějí deník zpět, aby mohli vzkřísit nového Ničitele světů. K tomu však potřebují pomoc Tanyi. Stoupenci vniknou do budovy CatCo a unesou ji. Guardian Tanyu zachrání, ale zároveň vyplave na povrch jeho identita. Stoupenci vyžadují vrácení Tanyi, v opačném případě odhalí, kdo se ukrývá pod maskou Guardiana. Alex se snaží proniknout blíže k Ruby, která je na dně odkdy zjistila, že její matka je Reign. Také J'onn J'onzz se trápí pro horšící se zdraví otce. Lena se mezitím pokouší najít lék pro Sam.

Supergirl a Mon-El vyrážejí do vesmíru, aby našli černý kámen Harun-El, pomocí kterého mohou zvrátit proměnu Reign zpět v Sam. Při své cestě narazí na překvapivý objev. Část planety Krypton, městu Argo, se podařilo přežít zničení. Mezitím moc Reign roste a hrozí, že se brzy osvobodí z cely. Někdo se pokusí zabít Alex.

Supergirl a Mon-El přinesou kámen Harun-El do laboratoře ve chvíli, kdy se Reign vysvobodí z vězení. Lena z kamene vytvoří protilátku a po vpíchnutí se podaří oddělit Reign od Sam. Nyní, když je hrozba zažehnána, je Kara připravena vrátit se domů na Argo. Kara navrhne Mon-Elovi, aby šel s ní. Na Guardiana zaútočí muž se zbraní, jakou používají agenti DEO. M'yrnn J'onzz cítí, že se blíží jeho konec a chce synovi prodat své životní vzpomínky a znalosti. Lena zjistí, že Eve Teschmacher studovala jadernou fyziku a nabídne jí spolupráci na výrobě syntetického černého kamene.

Trojice temných Kryptoňanek na čele se Selene se dostala na Zemi. Pomocí Reign chtějí vyvolat sérii seismických otřesů, které teraformují planetu v Nový Krypton. Kara, Mon-El a Alura hledají způsob, jak by se mohli zkontaktovat s DEO a varovat je. Sam se necítí dobře. Je stále slabší, a proto vyhledá pomoc u Alex. Nastal čas, aby M'ymm J'onzz prodal životní vzpomínky svému synovi J'onn J'onzzovi.

Planeta Země se otřásá v důsledku silné seismické aktivity. Hrdinové vyrážejí do ulic, aby chránili lidi a zmírnili následky otřesů. Z budoucnosti přilétá Legie superhrdinů právě včas, aby pomohli Kaře a Aluře zastavit obrovskou vlnu tsunami valící se na město. M'ymm J'onzz prodá synovi nejdůležitější vzpomínku a pak obětuje svůj život, aby zastavil sérii otřesů. Sam se vydává do temného údolí Juru najít fontánu Lillith, aby se definitivně zbavila svého spojení s Reign.